卵巢反应不良共识如何解读

2011年欧洲人类生殖与胚胎协会首次发表了卵巢反应不良的共识，并推出ESHRE的POR诊断标准，又被称为博洛尼亚标准。该诊断标准为POR领域研究的均一性和规范性提供指引。然而，随着近几年来博洛尼亚标准的临床应用，该标准的某些不足之处也引发人们的深度思考，是否需要对该标准进行修订还有争议。本文将结合目前博洛尼亚标准的使用和研究情况进行解读。

1、POR共识的背景

POR是指卵巢对促性腺激素刺激反应不良的状态，主要表现为卵巢刺激周期发育的卵泡少，血雌激素峰值低，周期取消率高，获卵数少和临床妊娠率低。文献报道POR的发生率约9％～24％。随着女性生育年龄的延后，POR的发生率逐年升高。POR的病理生理机制目前尚不完全清楚，许多非预期的POR在治疗过程中的出现成为临床上的棘手难题。因此，POR的预测及处理成为辅助生殖技术中促排卵领域的研究热点。

然而，ESHRE共识发表前关于POR的研究却处于均一性差，可信度不高的混乱状态，其中最主要的原因是缺乏国际公认的POR定义和诊断标准。例如2011年以前，有47个关于POR的随机对照研究，却使用了41种不同的定义，甚至有一个研究组同时使用了2个POR的定义进行研究。更甚的是，这41种定义里面没有一条标准在超过50％的研究中被使用，而年龄和窦卵泡数(antralfolliclecount,AFC)只在9％的研究中被纳入标准[4]。

在各种呼吁下，2011年ESHRE首次提出了POR的国际诊断标准，又被称为博洛尼亚标准。该标准一经提出至今，引用次数达98次，可见该研究专题的热门程度。博洛尼亚标准帮助克服既往POR研究的困难，规定了POR随机对照研究和荟萃分析的人群纳入标准，为今后POR研究的均一性和规范性打下了基础。

2、博洛尼亚标准

2.12011年ESHRE提出的POR共识中的博洛尼亚标准

(1)高龄(≥40岁)或存在卵巢低反应的其他危险因素。

(2)前次体外受精(IVF)周期POR(常规刺激方案获卵数≤3个)。

(3)卵巢储备功能试验异常[AFC5～7个或抗苗勒管激素(AMH)0.5～1.1μg/L]。

至少满足以上3条中的2条即可诊断为POR。若患者2个周期应用了最大剂量的卵巢刺激方案仍出现POR，可直接诊断POR。

从定义上说POR反映的是卵巢反应性，因此至少进行一个刺激周期是诊断的必要条件。然而，患者年龄超过40岁合并卵巢储备功能试验异常已经可以替代卵巢刺激作为卵巢储备功能不足的提示，所以这些患者被定义为预期POR。

博洛尼亚标准很好地将3个主要的临床特症结合起来，具有简单、定义清晰和可重复性高的特点，但其可行性和有效性还需大量前瞻性临床研究进行验证。

2.2博洛尼亚标准的截断值

2.2.1年龄

博洛尼亚标准强调了年龄对于女性卵巢储备功能的重要性。一项纳入3825例女性年龄与卵巢反应不良的相关性研究证明，POR发生率随着年龄的增大而增高。在超过40岁的女性中，POR发生率达到50％[5]。

然而，部分40～42岁的高龄女性仍然可以产生足够的卵泡和卵子，而部分年轻女性则不能避免POR的发生[4]。因此，高龄(≥40岁)可以作为POR最相关的危险因素，但是需要结合其他临床表现来确诊。

关于是否选取40岁作为截断值，目前仍然有争议。年龄是预测卵子质量最好的指标，也是持续妊娠中最重要的独立影响因素。年龄还是预测活产率惟一的指标[6-7]。正常情况下，卵泡池的突然下降发生在37岁左右[8]。然而在IVF刺激周期下，直到43岁卵巢的反应性才有明显的下降，卵巢反应不良的发生率达

以外的其他POR的危险因素ESHRE共识提出的其他危险因素包括：影响卵巢储备功能和对卵巢刺激反应的遗传或获得性疾病，如染色体的数量和结构异常、基因突变(如Tunner综合症和FMR1基因突变等);既往盆腔炎、子宫内膜异位症、卵巢囊肿手术史等。放化疗(特别是烷基化的化疗药)史也会导致不同程度的卵巢功能不全。月经周期缩短也是POR的危险因素。

对于卵巢低反应的危险因素还存在争议，因此ESHRE共识并未有一个很详细的定义[19]。随着新证据的不断累积和证实，还需细化相关危险因素来进一步修订POR标准。当然，不可否认的是，目前没有任何一个危险因素可以直接准确预测POR。因此，ESHRE共识中提出在年龄40岁者，具有卵巢低反应的高危人群中，至少合并有1次前次常规刺激周期por史或合并卵巢储备功能试验异常者方可诊断为por。

3、博洛尼亚标准纳入人群的均一性问题

针对ESHRE共识中至少满足3条中的2条即可诊断为POR，有学者提出了很尖锐的问题，即该POR诊断标准是否真的可以保证在以后的研究中选择到均一性很高的POR人群。由于该标准为3条标准符合2条，按此标准选取的患者可能有8个不同亚型。另外，博洛尼亚标准注重卵子的数量多过卵子的质量，但临床预后不仅和取卵数相关，更和卵子质量相关。因此，在POR的临床试验中存在基线的不同和临床预后多样化的可能，导致潜在的偏倚[20]。

针对POR定义临床异质性的特点，有学者提出在往后的RCT研究里面需应用分层随机对照试验，以便于用更准确简单的标准选择同质性的人群。然而这种限制性的RCT研究可能导致在分层时出现非随机化而增加了系统误差，而且分层随机化的加入也大大增加了RCT研究的操作难度。其有效性还待进一步研究才可确定。

4、使用博洛尼亚标准进行POR临床研究的展望

至目前为止，ESHRE博洛尼亚标准为POR的临床研究中提供了很好的标杆作用，同时也暴露了该标准纳入POR人群均一性不足，对妊娠结局预测性不高等问题。因此，我们需要使用设计严谨的RCT对博洛尼亚标准进行验证，并结合小样本的RCT研究进行荟萃分析。如果高质量的研究结果出现明显的预后差异时，则将考虑将符合博洛尼亚标准的POR人群进行亚型分析[23]。