长期服用硝酸酯类药物可出现耐受性，即可能出现硝酸酯类药物的血流动力学效应和抗缺血效应的减弱，其耐受性不仅使药效减弱甚至消失，而且引起外周血管和冠状动脉的血流动力学反应减弱或消失。连续使用硝酸酯类药物容易发生耐受性，而且与使用的剂量和连续使用的时间有关，在不同的硝酸酯类药物之间存在着交叉耐受性，但耐受性出现的快，消失的也快。在长期使用消心痛类药物或长效硝酸酯类制剂时，如果每天有10~12小时的无硝酸盐间期，长期服用还是有效的。与其他血管扩张剂联合使用，也能减少硝酸酯类药物的耐受性。有研究认为硝酸酯类药物耐受性与体内巯基消耗过多有关，因此可以联合使用一些含巯基的血管紧张素转换酶抑制剂如开搏通等。
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