肝癌的射频消融治疗

原发性肝癌的射频消融治疗

手术切除是肝癌最有效的治疗手段，然而，受肿瘤的大小、部位、数量、肝功能等的影响，只有不到30％ 的原发性肝癌和10％ ～20％的继发性肝癌有手术切除的机会。RFA 以其创伤小、患者痛苦少、安全有效、操作简便等优点而越来越受到人们关注。从2O世纪6O年代开始不少学者进行了高热对癌细胞杀伤作用的系统研究，大量实验结果证明通过加热技术使肿瘤组织温度升高至41～45℃即可选择性杀灭肿瘤细胞。1990年Rossi在猪肝脏进行射频治疗试验，产生1、4～1、8 cm 的椭圆形坏死区，1992年McGahan应用单极探头在B超引导下经皮穿刺猪肝脏进行射频灭活试验，产生坏死区l cm×2 cm为临床应用建立了依据。1993年Rossi等首先报道了用射频消融法(radio frequency ablation，RFA)治疗人类13例原发性肝癌取得成功，目前RFA已经成为临床常用的肝癌间质热毁损治疗的方法之一。

临床上对于中、大型肝癌施行手术的风险大，手术切除的可能性小，对此类患者选择合适的介入治疗是非常必要的。Livraghi等对l14例共126个中、大型肝肿瘤采用射频消融治疗。治疗后60个病灶完全坏死(47.6％)，40个病灶绝大多数坏死(31.7％)，26个病灶部分坏死(20.6％)。肿瘤的大小和形态是治疗成功的决定因素，在直径3.1～5.0 cm、未浸润肿瘤中完全坏死率为71％，接近完全坏死率为24％。中等大小和无浸润的肿瘤治疗效果显著优于大而有浸润的肿瘤，但在大多数后一类病例中亦可获得完全或接近完全坏死的效果。对中、大型肝癌射频消融是安全、可行的治疗手段。

合并肝硬化的肝癌患者肝功能储备降低，手术治疗风险增大，患者手术后易出现肝功能衰竭，死亡的危险明显增加。Curley等对l10例合并肝硬化的肝癌患者进行射频消融治疗，其中Child A级50例、B级31例、C级29例，对绝大多数此类患者射频消融可取得有效的局部控制，且并发症少。围绕癌结节的硬化肝组织就象隔热材料一样，在射频治疗过程中增加了癌组织中的热贮存，形成“烤箱效应”，从而增加坏死体积，因此在一些合并肝硬化的病例中，一次消融即可有效治疗非浸润肿瘤。

结、直肠癌的常见转移部位是肝脏，由于有原发病灶的存在，手术治疗对此类患者已不是最佳选择，射频消融可作为治疗结、直肠癌肝转移灶的有效方法。

一、基本原理及仪器设备

1、基本原理

射频发生器产生的高频射频波通过插入肿瘤组织中的电极针发出射频电流，再经辅助电极形成回路，通过周围组织中的分子摩擦和离子逸散而产热，局部温度可达90～100oC ，使正常组织细胞的双层脂膜溶解，细胞内蛋白质变性，线粒体酶和溶酶体酶发生不可逆的变化，细胞内外水分丢失，导致组织发生凝固性坏死。最近研究认为RFA治疗肿瘤的机制为：①高温使靶区的肿瘤组织发生凝固性坏死，直接杀灭肿瘤细胞；② 高温影响肿瘤细胞质膜的相变及流动性，从而影响细胞膜的各种功能；③ 高温增加肿瘤细胞内溶酶体酶的活性，影响多种细胞器尤其是线粒体的正常功能；④ 高温使肿瘤周围的血管组织凝固，形成反应带，从而减少或阻断肿瘤血供，防止肿瘤扩散；⑤ 在肿瘤细胞发生凝固性坏死过程中，细胞膜等部位抗原暴露或肿瘤细胞免疫表型变化，可刺激机体产生特异性抗体，而杀灭或抑制肿瘤生长或扩散，即所谓的“内源性瘤苗”作用；⑥ 导致肿瘤细胞发生凋亡。

2、 仪器设备

射频治疗系统主要由上位机、下位机和电极三大部分组成。上位机为PC机，主要用于术中实时监测电阻、功率、电极状态等。下位机为射频发生器，其频率应大于300kHz，以避免射频刺激神经和肌肉。电极由两部分组成，即射频治疗电极和辅助电极，为避免热沉积(heat sink)造成的辅助电极区皮肤损伤，应采用表面积大带衬垫的多个辅助电极，且距治疗电极不可太近。射频电极是RFA的关键技术。根据电极设计、监测指标和射频发生器功率的不同，可分Radionics、RITA及Radiotherpentics 3种类型射频治疗仪。

二、适应证和禁忌证

1、适应证：① 单发性恶性肿瘤，直径一般小于6cm，3cm以下的效果最理想；②原发或继发的多发性小肝癌，病灶最好少于3个；③ 大肝癌，肝功能ChildA级或B级，无黄疸或腹水等表现，或ChildC级经准备达B级；④ 手术未能切除、术后残余或复发性肝癌；⑤ 对化疗、放疗反应不佳或不能耐受者；⑥患者年龄较大(一般指大于70岁)，全身情况差，伴有糖尿病、高血压或心脏病等不宜手术者；⑦移植术后出现的癌灶。同时要求患者血清总胆红素低于51、3 μmol／L(3、Omg／L)，血浆白蛋白高于30g／L，凝血酶原时间一般过正常对照的50％ ，血小板大于70×10 ／L，无肝性脑病、顽固性腹水、活动性感染及肝外播散，妊娠试验阴性 。

2、 禁忌证：① 巨大肝癌或弥漫性肝癌；②肝门区肿瘤。③严重的心、脑、肝、肾功能不全；④凝血功能障碍，有严重出血倾向者；⑤感染处于活动期者；⑥肝功能C级，已有明显黄疸、肝性脑病及顽固性腹水患者；⑦经常性发热及恶液质者；⑧门静脉主干癌栓或肝外播散者；⑨妊娠的患者 。

三、术中方法学

在实时影像学引导下将治疗电极刺入肿瘤。一般电极应放置到肿瘤的中央。展开多导电极，开始消融治疗。治疗可以使用功率控制、温度控制、电阻控制及手动控制模式。根据肿瘤体积、血供等决定治疗程序和时间。一般一个治疗过程为8～15分钟，较大病灶需维持25分钟甚至更长。Arata等把靶区组织电阻突变(roll-of)作为达疗效标准。消融完成后，电极探针退出距肝包膜2cm深处时应灼烧针道，防止术后出血和针道肿瘤种植。

RFA术中操作技术主要应注意以下3方面：

1、 选择最佳的影像学引导方式：目前国内外最常用的是超声，熟练的影像学定位能力很重要。

2、选择适宜的治疗途径：① 大多数可采用经皮途径，特别是肿瘤直径小于5cm者。② 位于肝表面的肿瘤更适合经腹腔镜途径，超声探头置于肝表面能发现术前检查未发现的病灶，有报道术中发现率达37％。手助腹腔镜可采用Pringle手法暂时阻断肝动脉和(或)门静脉血流，增加凝固性坏死灶的范围，但此途径的技术难度大，费用高。③开腹术中RFA，电极针放置方便，但术后恢复时间长。

3、 选择最佳方式扩大坏死灶范围：Goldberg等认为理想RFA治疗坏死灶范围应包括肿瘤周围0、5～ 1、0cm的正常肝脏组织。射频坏死灶大小与电流强度和持续时间正相关，与阻抗呈负相关，并与组织含水量、组织血流量以及加温速度密切相关、目前有如下方案增大坏死灶范围：①改进射频发生器，使其输出功率增加，而且Goldberg等最新研究表明使用脉冲射频电流可以进一步扩大消融范围；② 改进电极针，由单极变双极、多极、通过增加射频波与靶目标的接触面积而形成更大坏死区；③ 射频治疗前在靶区注射生理盐水。术中连续灌注生理盐水或5％ 的高渗盐水(1ml／min)，可增加电极有效面积降低周围组织阻抗，有利于热的弥散，从而使坏死灶增大；④使用中空循环冷却电极，以降低射频电极处的组织温度，增加热的弥散；⑤ 应用血管活性药物或采用机械}生方法减少或阻断肿瘤血供，增加凝固性坏死范围；⑥在治疗过程中，射频能量应逐渐增加，从低能量开始，可使电极周围组织的加热固化过程缓慢进行，也有利于热的弥散，减少组织炭化造成的不利影响；⑦与经皮无水酒精注射、冷冻、经皮肝动脉化疗栓塞或手术切除等联合应用，可增加坏死灶体积。

四、临床疗效

RFA治疗后患者症状可有不同程度改善。原发性肝细胞性肝癌治疗后1、2、3和5年的生存率分别为94％ 、86％、68％和40％ ；转移性肝癌效果不如原发性，1年后复发率可达50％ 。术后肿瘤复发因素有：①肿瘤大小；② 血管是否受到侵犯；③ 消融的范围。复发与肿瘤数目无关。

射频消融是一项新技术，临床尚无长期随访结果。已发表的文献，许多结果是用早期产品做的短期随访，并不能反映目前的技术进展。1996年，Oss等报告了他们7年内治疗50例肝癌的经验。39例HCC结节的长径均小于3cm，11例肝转移结节长径均小于3、5cm。做1～8次治疗，平均随访时间为22、6个月。已报告的1年、2年、3年和5年生存率分别是94％、86％、68％及40％。41％的HCC患者肝肿瘤复发，肝转移患者仅有2例无癌生存，未见与治疗相关的并发症。北京大学肿瘤医院近3年来对144例原发癌及87例M。C计231例474个灶进行FA治疗。全部病例经活检或病理确诊。原发性肝癌中80、0％(115例)为Ⅲ～Ⅳ期晚期病例。男性173例，女性58例、年龄24～87岁，平均58、8岁。肿瘤大小(每例最大灶)为1、2～10、8cm，平均数4、2cm。有61个肝肿瘤大于3、5cm，其中4例8～10、8cm巨大肿瘤为姑息性部分消融。以FA治疗后1d或30d增强CT检查作为评价肿瘤有效灭活的标准，本组227例肝肿瘤FA疗效及随访186例生存率见表10-3、表10-4。

一般认为，RFA效果受肿瘤大小影响较大，直径5cm的肿瘤射频消融后肿瘤完全坏死率不超过50％，所以大多数作者对于直径5-6cm的肝癌不推荐使用RFA。但是，第二军医大学东方肝胆外科医院翟博等总结了441例失去手术机会的较大原发性肝癌(肿瘤最大直径≥4 cm) 超声引导下射频消融后的治疗结局和经验。结果：射频消融后肿瘤完全坏死率72、9 。与射频消融有关的并发症发生率2O、9 ，严重并发症发生率9、5 。与射频消融有关的死亡7例。随访1～62个月，359例患者的379个直径≥4 cm 的肿瘤得到有效随访资料，其中302个肿瘤术后完全坏死，130个肿瘤随访期间局部复发，局部复发率为43、0 。肿瘤直径4～5 cm者中位生存期27个月，1、3、5年生存率分别为78、2％ 、48、1％ 和17、6％ ；肿瘤直径5～6 cm 者中位生存期为18个月，1、3、5年生存率分别为66、3 ％、36、4％ 和9、7％ ；直径≥6 cm 者中位生存期为11个月，1、3、5年生存率分别为53、6％、28、1％ 和0。认为对于不可切除的较大原发性肝癌，射频消融是较有效的局部治疗方法，但应严格把握适应证。

五、随访观察

疗效评价随访有些作者采用彩超观察血供、监测肿瘤标记物变化、穿刺活检等方法观察疗效。治疗当时进行彩超检查可有助判断高血供HCC的疗效，但对M。C并无帮助。超声在判断消融灶是否有肿瘤残留或有无存活方面价值有限，仅可根据肿瘤大小变化及有无血流等提供参考；术后个月可见肿瘤呈强回声，3个月后肿瘤开始缩小，若肿瘤周边呈弱回声，内显示异常血流，常提示复发，可行超声引导下活检，有助于识别肿瘤残存；但超声对发现消融灶旁的新病灶、微小病灶较灵敏。刘吉斌、Sobat等研究报道，FA后行超声造影检查有助于检出残存肿瘤，评价疗效。

对FA疗效的评价，常采用术后1个月及每隔3个月分别行螺旋CT增强扫查，以及时发现残余肿瘤或复发。1个月后CT显示凝固坏死灶为边缘清晰的低密度区，延迟图像可区别坏死灶与残留肿瘤，术后2～3个月可见肿瘤逐渐缩小，6个月后进一步缩小，表明已机化。若瘤灶逐渐增大，消融区外周有肿瘤浸润，则可确认局部复发。复发肿瘤的形态和CT值随肿瘤类型而不同，高血供肿瘤表现为消融的肿瘤边缘或肝脏其他部位强化；低血供肿瘤表现为原消融区域增大，肿瘤边缘结节状生长，或在消融肿瘤边缘有一低密度环。较系统的CT扫查还用于发现肝外病变，另外应用CT也可以了解肿瘤边缘的疗效。对较大肿瘤有必要在消融后24h内行增强CT检查，可判断消融是否完全、有无并发症，若发现病灶有残留活性，可及时补充治疗；而24h后CT检查难以鉴别消融组织周边形成的充血带与残余肿瘤。以CT检查为主，结合肿瘤标记物检查以及彩超、肿瘤大小测量等，综合评价肿瘤存活状况，结果较可靠；对拟重新治疗的病灶必要时仍需行多点穿刺活检。目前的研究报道M及造影剂增强M检查对判断肿瘤残存或复发灵敏性较高。

对术后患者积极随访的主要目的是尽早发现肿瘤复发，以便及时治疗。若复发局限于肝内，再次消融是有效的；出现肝外转移或广泛肝内病变，则应结合系统化学药物治疗或栓塞化疗等综合治疗。

六、并发症

RFA适应证广，发展快，但它有一定的死亡率和并发症，Livraghi等报道其死亡率为0、3％，总的并发症率为7、6％ ，不同治疗途径无明显差异。Livraghi将并发症分为4种类型：热损伤、机械性损伤、感染及其他原因不明的并发症。1997年美国心血管和放射学协会确定：RFA的并发症是指在围手术期30天出现、或由延迟影像学确认的及可判断为RFA引起的意外，凡不予治疗可危及患者生命、导致其他严重意外或致残以及延长住院时间的为主要并发症。其他则为次要并发症，常见的不需要治疗的非预期的作用为副反应 ’ 。

1、 死亡原因

大量文献报导RFA的死亡率约0、3％ ，导致死亡的常见原因有：消化道穿孑L、脓毒血症、肿瘤破裂导致的大出血、胆管狭窄引起的肝功能衰竭及心肌梗塞等。

2、 主要并发症

（1）胃肠道穿孔：发生率约0、3％ ，常发生在既往有右上腹手术史、慢性胆囊炎病史、肿瘤距肝包膜在1cm以内且靠近胃肠道的患者，在RFA术后2～4天表现为腹痛、发热、白细胞计数升高。结肠最易发生穿孔，胃、小肠相对较少发生。

（2） 腹腔出血：发生率约0、5％ ，出血易发生在肝硬化等患者，来源于消融区、肝转移灶、针道、肝内血肿破裂等。

（3） 肝脓肿：发生率约0、3％ ，常发生于伴有糖尿病或胆道中有气体者，术前应预防性使用抗生素，旦发生可行引流、抗感染甚至手术治疗。

（4） 肝功能衰竭：发生率小于0、1％ ，往往由于术中多次射频治疗、为追求彻底灭活肿瘤或中心血管血栓形成等引起。

（5）针道肿瘤种植：发生率约0、5％ ，大部分出现在术后4～l8个月，易发生在肿瘤位置表浅致灼烧针道不便、肿瘤较深而行针刺活检、AFP基础水平高及低分化的患者。为减少发生应注意术中治疗针位置变换及结束时拔针灼烧针道 』。

（6）肺部并发症：总发生率约0、2％ ，多数发生于采用经皮治疗途径，如损伤肋问血管致血胸、误伤胸膜致胸腔积液、成人呼吸窘迫综合征等。其他主要并发症尚有膈肌麻痹、门静脉血栓形成、脓毒血症、急性胆囊炎、胆道损伤等。对于表浅肿瘤、难以放置电极针、手术时间过长或治疗次数过多者，并发症明显增多，而其中治疗次数可明显影响并发症发生率。

3、 次要并发症及副反应

（1） 疼痛：术中疼痛较常见，特别在肿瘤位置表浅或靠近肝门、使用输出功率较大的脉冲技术时。疼痛的严重程度依赖患者痛阈高低，不易预测。疼痛亦有发生在术后即时或3天之内，如果3天后出现疼痛应通过检查排除潜在并发症。

（2） 消融术后综合征：表现与流感相似，如低热(一般不超过38、8℃)、全身乏力等。如果消融范围很大，症状可在术后很快出现，有时会持续2～3周，甚至高热、昏睡。有学者认为此系消融过程中肿瘤物质大量释放超过自身排泄能力造成，所以有人称之为“肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome，TLS)”。一般对症治疗即可。

（3） 皮肤灼伤：在大面积辅助电极使用前常见，现已罕见。但有金属移植物或消瘦者同时肿瘤表浅应特别注意，因为当局部温度超过47℃时可造成Ⅱ度灼伤，超过52℃可导致Ⅲ度灼伤。

其他还有自限性腹腔出血、肝包膜下或肝内血肿、胆汁肿、胆道狭窄、胆囊壁增厚、肝动脉门静脉瘘、伴有胆血症的胆管门静脉瘘、电极针不能取出、无症状性胸腔积液等。努力改善操作技术，术后加强保肝、止血、抗感染等治疗，应该可以减少并发症的发生。

七 评价与展望

微创介人治疗已成为当今肿瘤综合治疗新模式下非手术治疗的重要方面，RFA无疑将扮演一重要角色，甚至取代其他治疗而一枝独秀¨ 。RFA技术近10年来刚刚起步，还有待进一步完善和优化，很多基础和临床课题需要深人探索：①缺少系统的临床前研究和多中心大样本随机临床研究，以评估RFA对生存期影响、与其他不同治疗手段的比较；②对直径大于5 cm的肿瘤治疗效果尚不理想；③缺乏有效监控手段，不能准确鉴别术后凝固性坏死和病灶残余；④RFA治疗后残留的受过刺激的肿瘤细胞的生物学特性受何影响，其转移和浸润能力是否发生了变化；⑤ 巨大肝癌行RFA时一次最大毁损的限量；⑥ 术后局部复发及新发病灶的防治；⑦RFA与TACE等其他疗法的结合，增加坏死灶体积时，对生存率的影响尚需进一步观察；⑧ 随着组织灭活范围的增大，预期相应并发症也会增多，对并发症的预防和处理有待研究。RFA作为一种安全有效的治疗肿瘤的新方法，在国内外临床实践中已得到认可。。引，极大地提高了肿瘤患者的生活质量，延长了生存期。也许将来RFA技术将取代传统外科手术来治疗小肝癌，可以肯定随着技术改进、仪器设备更新，这一肿瘤微创治疗技术将在2 1世纪初取得长足发展。