子宫颈原位癌的诊治

一、宫颈原位癌的概念

子宫颈原位癌是从宫颈上皮内瘤样病变进展而来，包含在重度不典型增生即CINⅢ的分类中，它指的是当癌细胞占上皮内全层或接近全层，尚未穿破上皮基底膜侵入下方固有膜者。宫颈原位癌的异型细胞比各级非典型增生者更具有显着的多形性，上皮层完全为癌细胞所取代，细胞大小不一、形状不一、排列紊乱、层次不清、极向消失。细胞核大而浓染、核浆比值增大，细胞膜、细胞间桥及细胞境界不清，核分裂像散见于全层，并且可见病理性核分裂像。

宫颈原位癌癌细胞可由表面沿子宫颈内膜腺体外围蔓延，包绕腺管，甚至将柱状上皮部分或全部取而代之，有时癌细胞也可侵入腺腔而将其充填，这种现象称为原位癌累及腺体。

子宫颈上皮包分为鳞状上皮和柱状上皮两种，所以子宫颈原位癌实际上包含了宫颈原位鳞癌和宫颈原位腺癌两种类型。更多见的是宫颈原位鳞癌，宫颈原位腺癌的发生率据文献报导只有不到1％，所以本节内容重点讨论宫颈原位鳞癌的诊断和治疗。

二、宫颈原位癌的病因学

专门针对宫颈原位癌的病因学研究不多，多是和CIN或者是和宫颈浸润癌联合进行研究，关于宫颈原位癌的病因学研究，目前基本达成共识，有以下几个方面的因素：

1、人群、地域相关因素

和宫颈浸润癌的发病因素类似，宫颈原位癌和CIN的发病在地理位置上的分布具有一定的特点，全球范围内，发病率低的是欧洲，发展中国家的发病率较高。其中，发病率最低的地方是伊朗西北部的Ardabil地区，可能和当地的经济发展水平，卫生条件以及宗教信仰有关。

我国缺乏统一的调查资料，目前发现我国的中西部地区以及部分沿海地区的发病比较集中。职业和社会经济状况也有一定的相关性，HPV感染在教育水平低和低收入的女性中更加流行，和CIN/CIS的发病相关。

患者的发病年龄和宫颈浸润癌有着不同的分布，宫颈原位癌的发病年龄高峰为30～34岁，较宫颈浸润癌的发病早20年或20多年，这种年龄分布特点反映了宫颈原位癌患者接触发病因素以后需要经过一段时间的进展才能够发展成为宫颈浸润癌。

2、HPV感染以及其他生物学因素

目前关于HPV感染和宫颈癌的关系已经取得一致认同，即高危型HPV感染能够导致宫颈癌的发生，因此HPV感染和宫颈原位癌的发生密切相关。HPV大约有20种类型和肿瘤的发生相关。HPV感染可以通过水平传播和垂直传播来实现。其中水平传播是通过直接性接触传播，是致癌性HPV传播的主要影响因素。垂直传播是指母婴传播，有学者研究发现，至少30％的HPV阳性的母亲通过垂直传播传染给婴儿，导致儿童的持续感染。

HPV感染以后，经过感染潜伏期、亚临床期才发展成为感染临床期。HPV感染潜伏期是及其不稳定的时期，平均潜伏期为1-8个月。在最初感染的几年内，多数妇女的症状会转归、清除。当有严重的细胞调节免疫性损伤时，则会促使HPV大量复制，接着在表层和中层细胞核里逐渐出现大量的病毒DNA，因此会增加个体产生新的或者重复性损伤的可能性。生殖道HPV持续感染最普遍的临床表现是湿疣、高度CIN/CIS和宫颈癌，因此多数学者同意，持续感染某一类型的HPV与CIN/CIS的发展至关重要。

除此之外，部分学者经过研究发现其他的一些生物学因素也可能影响着CIN/CIS的发展。研究发现感染沙眼衣原体能够使宫颈癌的发病风险提高2、5倍；高危型HPV感染的妇女中，若存在单纯疱疹病毒-Ⅱ，能够使宫颈鳞癌的发病风险增加2、19倍；因此提示单纯疱疹病毒-Ⅱ是高危型HPV感染导致宫颈癌发病的协同因素。还有人认为感染支原体、滴虫等也能够促进宫颈癌的发生，

3、行为因素

与宫颈癌发病有关的行为方面的因素主要有几个方面：

（1）性行为：大量的流行病学研究证实，性生活过早、多个性伴侣、性混乱等因素使子宫颈癌的危险性增高。

（2）口服避孕药：关于口服避孕药与宫颈病变的关系曾经有争议，部分学者认为可能是口服避孕药减少避孕工具的使用，人为增加了HPV传染的机会，因而相应增加宫颈病变的机会。后来有学者进一步研究在排除了HPV感染的因素后，口服避孕药仍然增加了宫颈病变的几率，分析认为口服避孕药可能通过下面2个环节起作用；一是人为增加妇女体内的雌激素水平，可使HPV DNA整合入宿主的基因组中，促使宫颈病变恶性转化；另外一个方面就是口服避孕药者在性行为中性器官的接触可能增加HPV感染的机会。

（3）多孕多产：多孕多产影响妇女体内激素水平的变化，延迟机体对HPV感染的免疫应答，进一步影响HPV持续感染或宫颈病变的进展。另外一个机制与机体的损伤后修复有关，多孕多产增加了宫颈损伤的几率，在机体修复的过程中，增加修复错误的机会，导致宫颈病变。

（4）吸烟：吸烟作为HPV感染的协同因素可以增加子宫颈癌的患病风险，在吸烟者的宫颈黏液中可以检测到尼古丁和烟草中的其他致癌成分，直接增加致癌的机会；另外部分学者认为吸烟者思想开放，持续感染HPV的机会较大。

三、宫颈原位癌的病理特点

宫颈原位鳞癌的病理基本特点是癌细胞局限于上皮内，基底膜完整，无间质浸润。

①细胞排列紊乱，无极性；

②细胞核大，核浆比例增大；

③核异型性大，染色深浅不一；

④异型核分裂相多见，在上皮格层均可发现。原位癌累及腺体十分常见，仍具有基底膜完整而无间质浸润的特点。

宫颈原位腺癌的病理特点：

①常发生于颈管下段移行带附近；

②也可局限于一个宫颈管粘膜息肉内；

③可累及成组的腺体结构或单个腺体，呈芽状生长入间质，使腺体呈筛状改变，由上皮细胞构成的乳头亦可穿入腺体内或突出于颈管表面，但非浸润；

④原位腺癌由假复层柱状上皮构成。

目前关于原位癌的病理特点有了进一步的认识。多数学者认为基底膜的完整与否并不是鉴别浸润癌与原位癌的可靠指标，因为增值的基底膜细胞和炎细胞均可破坏基底膜，在良性的上皮脚周围，基底膜可以消失，而在浸润癌的边缘可以见到完整的基底膜。重要的特点目前认为是间质反应，是鉴别原位癌和浸润癌的重要指标。在浸润病灶周围的间质纤维组织显得疏松，纤维收缩断裂和间质的基质改变，由于基质的改变，在HE染色的切片上有一定程度的嗜碱性，间质中有不等量的原形细胞浸润；而在原位癌中，病灶周围虽然可可有明显的炎细胞反应，但是无间质的改变。除了间质改变以外，肿瘤细胞的形态和排列亦有参考价值。

四、宫颈原位癌的诊断

宫颈原位癌的诊断遵循宫颈癌诊断的三阶梯程序，即细胞学检查、阴道镜指导下宫颈组织活检到宫颈锥切诊断。

1、细胞学检查 从1941年以来，阴道宫颈脱落细胞学诊断方法倍证实具有简便易行，经济有效及可以多次重复等特点，成为宫颈病变筛查的首选工具。宫颈脱落细胞学检查正确率有波动，且有一定的假阳性和假阴性。诊断的正确率和取材部位及方法，制片技术等因素有关。目前较普遍应用而且得到推荐的方法是液基薄层细胞学检查，可以减少杂质、血液等因素的干扰，提高诊断正确率。

2、阴道镜检查 阴道镜检查是诊断CIN和早期宫颈癌的重要的辅助诊断方法。阴道镜检查可以发现较隐秘的病变部位，提高检出率。在阴道镜检查的指导下活检，能够大大提高盲目活检的准确性。如果细胞学诊断和阴道镜检查结果不一致，必要时还可以行颈管搔刮术，明确颈管有无病灶的可能。

3、宫颈锥切 宫颈锥切是非常传统的诊断方法，由于阴道镜的应用得到普遍开展，此方法一度被忽视。经过不断的临床实践发现阴道镜指导下的宫颈活检仍然有其局限性，文献报道阴道镜指导下的宫颈活检诊断的正确率为75％到90％，除了检查者的经验、素质以外，还与检查技术本身的局限性有关，因此宫颈锥切被重新广泛应用。现在，由于Leep技术的推广，采用宫颈锥切得到更加普遍的应用

总之，由于宫颈病变的特点，大多数病例能够得到及时准确的诊断。需要强调的是，宫颈原位癌的诊断是建立在宫颈锥切病理诊断的基础之上，因此，严格说来，阴道镜指导下宫颈活检得到宫颈原位癌的诊断结论并不太可靠，宫颈锥切后的诊断更加可信。

五、宫颈原位癌的治疗

宫颈原位癌的治疗取决于患者的意愿、年龄、生育要求、依从性、随访条件、就诊医院的设备和技术条件等因素。目前多数学者主张宫颈原位癌的治疗以切除性手术治疗为宜，选择宫颈锥切手术或者子宫切除手术治疗。

1、宫颈锥切术

宫颈锥切既是一种可靠的诊断方法，又是一种有效的治疗手段，因而是宫颈原位癌治疗的首选方法。宫颈锥切后病理检查结果确诊为原位癌者，可以随诊或者4-6周后再行子宫切除；如果病理结果为浸润癌，则需要根据具体情况及早采取有效的治疗措施。宫颈锥切常用的方法有冷刀锥切、激光锥切和LEEP锥切术。锥切手术时需要注意：

①手术应该在碘染色或者阴道镜检查下进行，以明确病变范围；

②切除范围应包括阴道镜下所见的异常病变、整个转化区、全部鳞柱交界及颈管下段，不超过宫颈内口；

③切除宽度在病灶外0、5cm，锥高延伸至颈管2-2、5cm。病变在宫颈表面时，锥切宽而浅，若病变累及颈管，锥切应狭而深，避免遗留病灶。另外需要注意患者的年龄，老年女性鳞柱交界向颈管内移动，切除要深，妊娠女性鳞柱交界外移，锥切要浅；

④锥切样本需要详细全面检查，必要时标记；

⑤宫颈锥切术后如果需要切除子宫，应间隔4-8周为宜。

宫颈锥切术后的并发症主要是出血、感染、颈管狭窄以及宫颈机能不全等。

2、子宫切除术

子宫切除术是切除包含宫颈在内的整个子宫。宫颈原位癌患者如果没有生育要求，应该可以接受全子宫切除。子宫切除术可以直接手术，也可以在宫颈锥切后手术，推荐后者。如果选择直接手术，进行详细的阴道镜评估十分必要。全子宫切除是否需要切除阴道还存在争论，目前多数学者认为原则上应该行筋膜外子宫切除，由于CIS大约存在2-3％的病变累及阴道穹隆，所以阴道切除应该0、5cm，如果病变累及阴道，应该扩大子宫切除。

3、孕期CIS的处理

妊娠女性的CIN病变，75％的患者可以在产后消退，故主张保守观察。由于妊娠期细胞学变化可于产后6周恢复正常，所以产后6周再开始复查，按照非孕期原则处理。对于CINⅢ/CIS的孕妇，应该根据妊娠周数、患者对胎儿要求的迫切程度来决定，原则上不必中止妊娠，也不需要特殊治疗，必须严密随访，包括必要时阴道镜下活检。只有怀疑浸润癌时才行诊断性锥切。虽然多数学者认为孕期锥切时安全的，但是锥切深度不要超过1cm。锥切后若病理仍然诊断为原位癌，可以随访至产后6周再作处理。

4、特殊治疗 如果诊断为CIS的患者合并严重的疾病，存在手术禁忌症，可以考虑选择腔内放疗。

六、宫颈原位癌的随访

宫颈原位癌治疗以后随访十分重要。尽管治疗后复发或者浸润癌的风险降低，但是与普通人群相比，还是高很多。一般再术后3-6个月进行第一次复查，确定随诊计划。目前较多采用是以细胞学为基础的追踪方法，有条件的考虑阴道镜检查。4-6个月1次，重复细胞学检查满2年，然后 每年1次。

治疗成功之后，宫颈HPV感染清除率很高，因此，HPV DNA检测可以作为随访检测的手段之一。为了给HPV感染的清除提供足够时间，HPV DNA检测应该在治疗后6个月再开始检测。

经过治疗多年，还可能出现复发病变或者出现宫颈浸润癌，因此随访至少应该在10年以上，最好终生随访。