心衰治疗都有哪些新思路？

心力衰竭是各种心脏病的终末阶段，随着我国人口老龄化及心血管病发病率增加，心力衰竭的发病率有明显增加的趋势。近年由于对交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统在心衰的发生和发展中的作用的深入研究，β受体阻滞剂、ACE-I等药物已成为心力衰竭治疗的基础。另一方面，对心衰时心肌能量代谢的深入研究也可以为我们提供心衰治疗的新思路。

一、正常心肌能量代谢的特点

心肌的收缩和舒张需要能量，心脏可以将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为心肌纤维中肌动蛋白和肌球蛋白相互作用的机械能。这一转化过程由三部分组成：(1)脂肪酸及葡萄糖等产能底物的利用;(2)在心肌细胞内线粒体的呼吸链中进行氧化磷酸化产生能量(ATP);(3)这些能量的转运和利用。脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸等都是提供能量的底物。

在正常情况下，心肌所需能量的60％-90％来自游离脂肪酸的β氧化，长链脂肪酸借助肉碱丙酰转移酶-1和-2(CPT-1和CPT-2)进入线粒体进行β氧化，产生乙酰辅酶A，进入三羧酸循环产生ATP提供能量。另外10％-40％的能量则由葡萄糖、乳酸和丙酮酸等碳水化合物提供。葡萄糖经过醣酵解产生丙酮酸，乳酸则在乳酸脱氢酶(LDH)的作用下产生丙酮酸，最后在丙酮酸脱氢酶(PDH)作用下，转变成乙酰辅酶A进入三羧酸循环提供能量。从氧消耗量来看，脂肪酸β氧化是耗氧量更高的一种供能方式，同样提供一分子ATP，脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗10％的氧。在正常情况下，氧气供应充足，不会造成心肌能量代谢的障碍。在线粒体中，三羧酸循环产生的电子通过呼吸链复合物转移到氧上，产生跨线粒体膜质子电化学梯度，驱动ATP合成酶，使ADP磷酸化，产生ATP。ATP中的高能磷酸键与肌酸结合，形成肌酸磷酸。ATP释放了一个磷酸后，变成ADP。肌酸磷酸可以弥散到肌纤维中，在肌酸激酶的催化下，重新释放出ATP，用作心肌收缩和舒张的能量。

正常情况下脂肪酸代谢和葡萄糖代谢是可以互相调节的。脂肪酸氧化代谢增强可以抑制葡萄糖的氧化代谢：(1)脂肪酸氧化产生的柠檬酸可以抑制磷酸果糖激酶(PFK)的活性，(2)脂肪酸氧化增强可以增加乙酰辅酶A和还原型辅酶I(NADH)水平，并可抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)活性，进而可抑制葡萄糖酵解。反之，葡萄糖和乳酸增加，或胰岛素水平增加，可促进乙酰辅酶A的合成，刺激丙二酰辅酶A生成，从而抑制脂肪酸的氧化。

二、缺血心肌的能量代谢

轻度缺血时，心肌的能量没有明显的变化。中度缺血时，心肌细胞的醣酵解加速，同时游离脂肪酸的氧化增强，葡萄糖的氧化磷酸化过程受到抑制。重度缺血时，游离脂肪酸和葡萄糖的氧化均受到抑制，此时葡萄糖酵解提供的少量ATP成为维持心肌细胞存活的唯一来源。所以，在中重度缺血时，葡萄糖的氧化磷酸化与无氧醣酵解是不匹配的，此时游离脂肪酸氧化增强会加重心肌的缺氧和细胞内酸中毒，从而可能会加重心肌细胞的损伤，或导致心肌细胞死亡。

三、心衰时的心肌能量代谢

心衰时主要的病理变化是心肌重构和心肌纤维化。心肌重构使单位重量心肌的毛细血管数量减少，氧弥散距离增大，心肌因而相对缺氧。此外，心衰时心肌中ATP酶的活性可降低20％-40％，使心肌能量的利用发生障碍，心肌收缩力因而减弱。在心衰早期，葡萄糖的利用增加，而游离脂肪酸的利用可以没有变化，或仅有轻度增加。重度心衰时，游离脂肪酸的利用明显减少。同时，由于重度心衰时可有胰岛素抵抗，葡萄糖的利用也会减少。心衰时还可能有线粒体结构异常，氧化磷酸化过程受损，线粒体中电子转运链复合物活性和ATP的产生均降低或减少。严重心衰时，心肌中ATP水平可降低30％-40％，磷酸肌酸水平可降低30％-70％，同时肌酸转运体功能也降低。高能磷酸化合物减少和肌酸激酶系统活性降低，可导致转运至肌原纤维的能量减少，最终导致心肌的收缩储备降低。

四、改善心肌的能量代谢可能是心衰治疗的新思路

1、ACE-I是目前治疗心衰的基石，其作用机制是通过抑制心衰患者体内过高的肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，抑制心肌重构，从而阻断心衰发生和发展的病理生理过程。但是从能量代谢的角度看，ACE-I也可以直接或间接地改善心肌的能量代谢过程，改善心肌细胞的线粒体功能，增加心肌高能磷酸化合物水平。

2、β受体阻滞剂是治疗慢性心衰的主要药物之一，它不仅可以改善心衰患者的临床症状，而且还可以改善心衰患者的预后，降低心衰的死亡率。从能量代谢的角度看，心衰时有游离脂肪酸升高，且与肌酸磷酸激酶/ATP比值呈负相关，是心衰时心肌能量短缺的标志。β受体阻滞剂可以减少心肌的耗氧。另一方面，它可以抑制儿茶酚胺介导的脂肪分解和游离脂肪酸的释放，减少耗氧较多的脂肪酸氧化，从而减轻心肌的缺氧状态。β受体阻滞剂还可以降低胰岛素的敏感性，增加心肌对乳酸的摄取，使心肌更多地利用葡萄糖进行能量代谢。β受体阻滞剂的这些作用在一定程度上改善了心肌的能量代谢。它对心衰的治疗获益可能部分来源于能量代谢的改善。

3、对于心肌缺血引起的心衰，由于脂肪酸氧化是较为耗氧的代谢过程，在缺氧条件下，过多的脂肪酸氧化可加重心肌缺氧，并可引起细胞内酸中毒。因此，适当抑制脂肪酸氧化，使心肌供能较多地转移到耗氧较少的葡萄糖氧化上，可能会有助于缓解心肌缺血、改善心肌供能以及减轻细胞内酸中毒。曲美他嗪通过抑制脂肪酸的β氧化，可以优化心肌的能量代谢。TRIMPOL-I、TRIMPOL-II研究、Cochrane荟萃研究等研究证明，除了可以增加稳定性心绞痛的运动能力外，还可以改善患者的心功能。国外和国内还曾报告，PCI前使用常规剂量曲美他嗪一周，术前30分钟再给予负荷剂量曲美他嗪60mg，与安慰剂组比较，曲美他嗪组可以明显减少PCI术中心绞痛、术中缺血性心肌损伤。此外，术后心功能也可得到明显改善。与曲美他嗪类似的药物有雷诺嗪，它也可以抑制脂肪酸的β氧化，优化心肌的能量代谢。