肾肿瘤病理的形成

自从1981年第一版世界卫生组织肾肿瘤分类问世以来，过去的三十年见证了肾肿瘤，特别是肾细胞癌在诊断术语命名，组织分类、分级以及肿瘤分期方面取得的一系列巨大的演进和进展。国际泌尿病理协会于2012年3月在加拿大温哥华（召集了该机构的第四次共识会议，主要针对肾肿瘤四个方面的进展，包括（1）成人肾肿瘤的分类；（2）肾细胞癌的组织学分级及其它预后因子;（3）肾细胞癌标本处理和分期以及（4）肾肿瘤的免疫组化诊断和分子预后标志物。

一、成人肾肿瘤的分类

与2004年WHO肾肿瘤分类相比，新分类包括了5种新的肾细胞癌亚型，3种暂定的肾细胞癌亚型，并对某些已知类型肾肿瘤的命数术语和分类范畴进行了修正。

1、新的肾细胞癌亚型

5种新的肾细胞癌亚型包括（1）管状囊状肾细胞癌；（2）获得性囊性肾疾病相关的肾细胞癌；（3）透明细胞（管状）乳头状肾细胞癌；（4）MiTF家族易位性肾细胞癌，包括Xp11易位性肾细胞癌和t(6;11)肾细胞癌；（5）遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌综合征相关的肾细胞癌。

2、暂定的肾细胞癌亚型

3种暂定的肾细胞癌亚型包括（1）甲状腺滤泡样肾细胞癌；（2）间变性淋巴瘤激酶易位的肾细胞癌以及（3）琥珀酸脱氢酶B缺陷相关的肾细胞癌。

3、对已经肾肿瘤类型的诊断术语和分类

（1）将多房囊性肾细胞癌重命名为低度恶性潜能多房囊性肾肿瘤，主要依据是按照WHO分类的严格标准诊断的绝大多数多房囊性肾细胞癌患者具有非常好的预后，在肿瘤完整切除的情况下几乎不会出现复发或转移。（2）乳头状细胞癌一般根据核级别分为I型和II型，嗜酸细胞乳头状肾细胞癌作为乳头状肾细胞癌的一个形态学亚型归为非特殊类型乳头状肾细胞癌范畴。（3）杂合性嗜酸细胞/嫌色细胞肾肿瘤归入嫌色细胞肾细胞癌亚型。（4）集合管癌的诊断需要满足以下诊断标准：病变至少部分累及肾髓质；明显的小管形成；存在促结缔组织增生的间质反应；高级别细胞学特征；浸润性生长；无伴随其它类型的肾细胞癌或尿路上皮癌。（5）将具有上皮样形态学特征的血管平滑肌脂肪瘤进一步分为“上皮样血管平滑肌脂肪瘤伴非典型性”以及“上皮样血管平滑肌脂肪瘤，无非典型性”两类。关于上皮样血管平滑肌脂肪瘤的预后分级没有达成具体的共识；尽管将近64％的与会专家认为根据现有的标准应该将上皮样平滑肌脂肪瘤分为低危，中危和高危组，而不是简单的分为良性和恶性。（6）囊性肾瘤与混合性上皮间质肿瘤是同一种疾病实体的两种不同的组织学类型，同属混合性间质上皮肿瘤范畴。（7）肾脏滑膜肉瘤归为肾间叶性肿瘤范畴内。

二、肾细胞癌的分级系统以及其它预后参数

关于肾细胞癌的分级系统和预后病理参数，共识会议主要讨论了肾细胞癌的组织学表型，肉瘤样/横纹肌样分化，肿瘤坏死，分级以及微血管浸润作为肿瘤潜在的预后因子的作用。

1、肿瘤组织学表型

肾细胞癌的主要组织形态学表型具有明显的预后意义。乳头状肾细胞癌根据核仁大小分为I型和II型具有预后意义。透明细胞乳头状肾细胞癌相对于透明细胞肾细胞癌以及乳头状肾细胞癌来说具有明显较好的临床结局。

2、肉瘤样分化

提出的诊断肉瘤样分化的形态学特征包括长梭形的非典型肉瘤样细胞，无梭形细胞形态的非典型肉瘤样细胞。肉瘤样肾细胞癌可起源于各种不同组织学类型的肾细胞癌，其中集合管癌发生肉瘤样分化的几率最高（25％-29％）。另外，对于伴有透明细胞肾细胞癌的肉瘤样癌和非透明细胞肾细胞成分的肉瘤样癌，治疗方式可能不同，主要是对受体酪氨酸激酶抑制剂治疗的反应的不同。因此，共识会议推荐在诊断肉瘤样癌时需要报告癌性成分的组织学类型。最后，对于纯肉瘤样癌，大多数与会专家一致认为将其报告为4级未分类肾细胞癌伴肉瘤样分化。

3、横纹肌样分化

肾细胞癌横纹肌样分化指的是肿瘤细胞形态上类似于横纹肌母细胞，但是具有不同的超微结构和免疫表型特征。要在报告中指出是否存在横纹肌样分化，与之相关的肾细胞癌的组织学亚型，而无需报告横纹肌样分化区域所占的比例。

4、肿瘤坏死

将近30％的肾细胞癌可出现不同程度的肿瘤性坏死，可表现为从肉眼可见的大片坏死到仅到显微镜下可见的小灶坏死。大量的证据表明，存在肿瘤性坏死与透明细胞肾细胞癌的预后不佳有关；但并不是所有类型的肾细胞癌均是如此；如乳头状肾细胞癌，肿瘤常常可发生自发性的退行性坏死。推荐在透明细胞肾细胞癌的常规报告中需要指出是否存在肿瘤性坏死；而且需要评估包括肉眼可见的和显微镜下可见在内的肿瘤性坏死。另外，需要指出坏死成分的比例。

5、肿瘤分级

肾细胞癌的存在多个分级系统，实践诊断中应用最广泛的是Fuhrman分级系统。Fuhrman分级系统对于许多非透明细胞肾细胞癌并不适用，不能很好的反应肿瘤分级与预后之间的关系。新的分级标准称为ISUP分级系统。该系统依据瘤细胞的形态以及在不同倍数视野下的核仁大小和明显程度将肿瘤分为4级。ISUP1级：400倍下瘤细胞无核仁或核仁不明显；ISUP2级：400倍下瘤细胞可见清晰的核仁，但在100倍下核仁不明显或不清晰。ISUP3级：100倍下可见清晰的核仁。ISUP4级：瘤细胞显示肉瘤样或横纹肌样分化；或者含有瘤巨细胞；或者显示明显多形性的核伴有成簇的染色质。这一分级系统适用于透明细胞肾细胞癌和乳头状肾细胞癌。大目前不需要对嫌色细胞肾细胞癌进行分级。

6、微血管浸润

肾细胞癌是具有高度血管化间质的肿瘤，因此脉管内肿瘤浸润相对比较常见。

三、肾细胞癌的标本处理和分期

分期是决定肾细胞癌患者临床结局最重要的预后因子；分期取决于肿瘤大小，是否存在邻近结构的浸润，是否存在静脉内癌栓以及淋巴结和远处转移的状态。正确的处理肾肿瘤切除标本是对肿瘤进行准确分期的基础。

1、标本的切开和处理

在标本切开和取材之前需要足够的固定并用墨汁对切缘进行标记，标记切缘主要有两种方法，一是选择性标记即仅标记可疑存在肿瘤累及的切缘，另外就是将整个标本的外表面全部标记。对部分肾切除标本进行选择性标记时需要标记肾实质切缘，如果标本含有一部分肾周脂肪也需要标记。对于肾脏根治切除标本，沿着标本的长轴在肾门（集合系统）处通过静脉系统将标本剖开，充分暴露肿瘤与肾窦之间的关系，观察肿瘤与肾盂，肾窦脂肪和血管系统的关系。

2、肿瘤的测量

根据2010年的TNM分期系统，准确的测量肿瘤的最大直径具有重要的预后意义。测量肿瘤直径之前，需要对肿瘤进行连续的切开，仔细的寻找肿瘤最大面并记录最大直径。肾静脉或腔静脉癌栓的大小无需测量也无需包括在肿瘤的大小之内。小的卫星肿瘤灶也不包括在评估主肿瘤大小的范围内。

3、肿瘤取材的数目

肾肿瘤的取材需要对肿瘤与邻近结构（如肾周脂肪，肾窦，肾静脉，邻近肾实质）的交界面和大体上显示不同颜色特征的区域进行取材。对于取材数目的问题，共识讨论达成一致的基本方针是每25px的肿瘤至少取1个组织块，每个肿瘤至少3个组织块。

4、肾周脂肪浸润的评估

大体上识别肾周脂肪浸润的特征包括肿瘤轮廓不规则，与脂肪组织边界不清，或者脂肪内出现多灶性的不规则肿瘤结节。评估肾周脂肪浸润的最佳办法是对肿瘤与肾周脂肪的垂直交界面进行多切面检查，如果存在浸润的话，该区域应该广泛取材并在显微镜下证实。而显微镜下诊断肾周脂肪浸润的决定则是肿瘤或者直接与脂肪接触，或者通过不规则的舌状结构扩散入脂肪内，可伴或不伴有促纤维增生性的间质反应。

5、评估肾窦浸润

肾窦脂肪浸润是肾细胞癌常见的肾外扩散方式之一。肿瘤累及肾窦内的任何组织结构（包括脂肪，疏松结缔组织，以及内皮细胞衬里的腔隙）均被认为存在肾窦的累犯。

6、肾静脉取材，肾静脉切缘阳性，腔静脉浸润

只有真正的血管切缘上存在瘤细胞黏附并在显微镜下证实才考虑为肾静脉切缘阳性。腔静脉肿瘤浸润为pT3c期肿瘤，定义为大体上肿瘤扩散入横膈以上的腔静脉或浸润至腔静脉壁内。至少需要2个以上的切片来检查腔静脉壁组织和可能的浸润。

7、未受累肾实质的取材

对非肿瘤性肾实质取材，包括邻近肿瘤的肾实质以及远离肿瘤的肾实质，主要目的在于评估是否伴存有非肿瘤性的肾疾病包括肾小球疾病，肾小管间质性疾病以及血管性疾病等。

8、肾上腺累及

肿瘤累及肾上腺与肾周脂肪相比预后明显更差。当肾上腺被肿瘤累及的时候，一个重要的问题是区别直接浸润（pT4）还是血源性转移（M1），主要取决于肿瘤的大体表现和显微镜下评估，血源性转移常见脉管内癌栓。

四、肾肿瘤诊断和预后的生物标志物

全面的取材和仔细的组织学观察可以对大多数的肾肿瘤进行准确的诊断和分型，免疫组化染色主要用于罕见类型肾肿瘤的分型，上皮性肿瘤与非上皮性肿瘤，原发性肾肿瘤与罕见的转移性肿瘤的鉴别诊断。常见用于肾肿瘤诊断和分型的标志物包括角蛋白（CK），波纹蛋白（vimentin），上皮膜抗原（EMA），甲基消旋酶（AMACR），碳酸酐酶IX（CAIX），PAX2，PAX8，肾细胞癌标志物（RCC maker），CD10，E-cadherin，肾特异性黏附蛋白（KSC），微清蛋白（parvalbumin），紧密连接蛋白7（claudin-7），紧密连接蛋白8(claudin-8)，S100A1，CD82，CD117，TFE3，TFEB，血栓调节蛋白（thrombomodulin），P63以及S100P等。最常应用于肾细胞癌诊断和鉴别诊断的标志物是CK7，其次是CD10。在鉴别诊断原发性肾肿瘤与转移性肿瘤时，PAX2和PAX8则被认定是证实肾肿瘤起源最好的标志物。对于肾肿瘤的分子诊断，问卷调查表明荧光原位杂交（FISH）是目前最常应用的研究手段，VHL基因突变和杂合性缺失分析则较少应用。