妊娠期哮喘如何用药？

哮喘是妊娠期最常见的严重疾病，对孕妇和胎儿均有明显的影响，多项研究表明，哮喘症状在妊娠期间可能加重。

同时，先兆子痫、早产、低出生率、低体重的发生率以及围产期死亡率均可能增加。其原因包括低氧、其它因哮喘没有控制的病理生理、药物等相关因素。

因此，妊娠期哮喘的管理及合理用药非常重要。妊娠哮喘治疗的最终目的：保证胎儿氧供，减少母体低氧时间。

1、吸入性糖皮质激素

2005 年美国哮喘教育和预防项目 （NAEPP） 将吸入性糖皮质激素作为治疗妊娠期哮喘的一线药物。

研究证明，妊娠期哮喘患者使用中低剂量（低剂量：丙酸倍氯米松 200-500 μg/d，布地奈德 200-400 μg/d，氟替卡松 100-250 μg/d；中剂量：丙酸倍氯米松 500-1000 μg/d，布地奈德 400-800 μg/d，氟替卡松 250-500 μg/d）吸入性糖皮质激素是安全的，但大剂量（丙酸倍氯米松 1000 μg/d，布地奈德 800 μg/d，氟替卡松 500 μg/d）应用的安全性仍有待进一步考证。

目前，在所有吸入性糖皮质激素中，B 类药物仅有布地奈德，该药最为安全且应用普遍，常规治疗量 （0.1-0.8 mg/d） 对胎儿安全；而当吸入剂量达 1.4-1.8 mg/d 时，则可能导致孕妇下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴功能抑制。氟替卡松和丙酸倍氯米松虽然疗效与布地奈德相同，但肝内灭活代谢较布地奈德慢，FDA 将之归为 C 类药品。

一般认为，成人吸入丙酸倍氯米松1.0 mg1.5 mg/d 时，不足 20％ 的患者会出现丘脑一垂体一肾上腺皮质轴抑制；若吸入剂量 2.0 mg/d，几乎所有患者均出现该激素轴的抑制。另外，曲安奈德、氟尼缩松、糠酸莫米松也均为 C 类药物。因此，妊娠期哮喘吸入性糖皮质激素类药物首选布地奈德。

2、全身性糖皮质激素

全身性糖皮质激素对围产期有不良影响，但也应同时考虑严重哮喘发作的不良后果。有研究指出，全身性糖皮质激素先兆子痫、早产、新生儿低体重的发生率上升，胎龄平均减少 2.2 周。

此外，2005 年 NAEPP 曾指出，妊娠前 3 个月口服糖皮质激素会增加胎儿唇裂和腭裂的发生率。文献报道，早期妊娠口服糖皮质激素的孕妇其胎儿畸形发生率为 0. 3％，而一般入群胎儿畸形发生率为 0.1％ 。

在全身性糖皮质激素中，泼尼松和泼尼松龙为 B 类药物，甲泼尼龙、地塞米松和丙酸倍氯米松为 C 类药物。

泼尼松是应用最为普遍的口服糖皮质激素，药物通过胎盘进入胎儿血循环前，87％ 可经胎盘内的 11- 脱氢酶作用灭活，对胎儿影响很少。目前认为，服用泼尼松 ≤ 10 mg/d，对孕妇及胎儿的影响均较小。

3、过敏介质阻释药

色甘酸钠和奈多罗米钠为预防性治疗哮喘发作的过敏介质阻释药。目前，已有研究对妊娠期吸入色甘酸钠对围产期结局的影响进行了评价。

研究发现，孕妇使用色甘酸钠并不增加其早产或先天畸形发生率。

关于孕妇吸入奈多罗米钠的研究尚未见报道，动物实验表明奈多罗米钠对动物无致畸或其他毒性作用。

AEPP 指出，色甘酸钠和奈多罗米钠均属 B 类药物，可在妊娠期安全使用。此类药物与吸入性糖皮质激素相比，疗效有限，对于妊娠期轻度持续哮喘患者可选择使用，但不作为首选药物。

4、白三烯受体调节剂

此类药物主要包括白三烯受体拮抗剂（孟鲁斯特、扎鲁斯特）和白三烯合成抑制剂（齐留通）。

目前，FDA 仅通过了白三烯受体调节剂动物实验的研究结果，因此此类药物不作为妊娠期哮喘患者的首选用药，仅推荐用于妊娠前已经应用该类药物治疗且效果显著的患者，或作为吸入性糖皮质激素的替代用药。

FDA 将孟鲁司特和扎鲁司特归为 B 类药物，齐留通归为 C 类药物。

5、茶碱

茶碱有支气管扩张和抗炎作用，属于 C 类药物。需要注意的是，其药物治疗浓度与中毒浓度接近。由于孕妇肝脏代谢茶碱能力下降，应用时须频繁监测血或尿中的茶碱浓度，及时调整剂量，以避免严重不良反应。

茶碱可通过胎盘屏障，使得母体和脐带血清中的茶碱浓度无显著差异。若孕妇血药浓度 10 μg/ml，可出现短期的新生儿呕吐、震颤和心动过速。NAEPP 指出，妊娠期应用推荐剂量茶碱（6-10 mg/（kg.d），血药浓度 5-12 μg/ml）是安全的。

曾有研究比较茶碱和吸入性丙酸倍氯米松的疗效和安全性，结果提示，两药控制哮喘的效果无明显差异，但茶碱的不良反应发生率更高且依从性更差。

目前，对于妊娠期轻度持续哮喘患者可以选择低剂量茶碱，但治疗期间必须监测血药浓度，并且并不作为首选治疗方案。对于妊娠期中重度哮喘患者，只有当吸入性糖皮质激素不能控制时，才考虑联用长效β2 受体激动剂及茶碱进行治疗。

6、长效β2 受体激动剂

目前，推荐妊娠期中重度哮喘患者联用长效β2 受体激动剂与吸入性糖皮质激素，而不建议长效β2 受体激动剂单药治疗。

在与糖皮质激素联合的治疗方案中，长效β2 受体激动剂比茶碱和白三烯受体调节剂的潜在毒性小，且治疗更加有效。

目前，美国妇产科医生协会和美国变态反应、哮喘与免疫学会把长效β2 受体激动剂作为吸入性糖皮质激素的首选联合用药，临床常用的联合用药方案包括沙美特罗与氟替卡松联用，以及福莫特罗与布地奈德联用。

7、短效β2 受体激动剂

短效β2 受体激动剂具有强支气管扩张作用，能迅速解除支气管痉挛，降低呼吸道阻力，减弱气道高反应性，目前多采用定量吸入剂或溶液剂雾化治疗。

该类药物包括沙丁胺醇（C 类）、左旋沙丁胺醇（C 类）、特布他林（B 类）、奥西那林（C 类）和吡布特罗（C 类）。短效β2 受体激动剂是治疗支气管哮喘急性发作的一线用药，妊娠期使用相对安全。

近年来，多项临床研究结果均证明沙丁胺醇安全性较好，美国妇产科学会和 NAEPP 均推荐其为首选吸入性短效β2 受体激动剂。但是，因该药可能诱发心悸、震颤、心律失常和心肌缺血，患有心脏疾病的哮喘患者使用时应慎重；同时，长期大量使用可使机体β受体数量减少或敏感性降低，导致药物耐受，药效降低，因此建议按需短期使用。

8、抗胆碱能药物

抗胆碱能药物舒张支气管作用较β2 受体激动剂弱，起效较慢，但作用时间较长，且长期使用不易产生耐受，心血管系统不良反应较少。对于不能耐受β2 受体激动剂的哮喘患者可选用此类药物。抗胆碱能药物主要包括阿托品（C 类）和溴化异丙托品（B 类）。

其中，吸入性阿托品抑制腺体分泌、导致呼吸道分泌物黏稠且不易咯出，妊娠期危重哮喘患者不宜使用。溴化异丙托品多采用吸入方式给药，主要用于缓解轻中度哮喘急性期症状，尤适用于有心脏疾病的哮喘患者。

目前认为，吸入性抗胆碱能药物对妊娠期哮喘患者是安全的。