特发性间质性肺病病因及病理机制

1、西医病因：

(1)药物诱发：常见有抗肿瘤药物和博莱霉素、氨甲喋呤、环磷酰胺等，抗菌药物如呋喃旦啶、青霉素类、四环素类、对氨水杨酸以及乙胺碘呋酮、苯妥英钠、青霉胺等引起。

(2)吸入有机尘埃：主要因吸入污染有放线菌和霉菌的尘埃引起。常见的病种如农民肺、蔗尘肺、蘑菇肺、薄荷肺、加湿器肺、空调肺等，尤指慢性外源性过敏性肺泡炎。

(3)吸入有害气体：如吸入硝酸、硫酸、盐酸的烟雾，毒气和溶剂气体等，不论急性大量吸入或慢性小量吸入，均可导致本病。

(4)感染性：细菌、真菌、病毒、支原体、嗜肺性军团杆菌、寄生虫等。

(5)放射性损害：如放射性肺炎。

(6)结缔组织疾病：如类风湿性关节炎、硬皮病、混合结缔组织病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎。

(7)其它：如类肉瘤病、嗜酸性肉芽肿、多发性神经纤维瘤、肺-肾出血综合征等。

2、发病机制

特发性肺纤维化的发病机制尚不清楚，可能与接触粉尘或金属、自身免疫、慢性反复的微量胃内容物吸入、病毒感染和吸烟等因素有关。遗传基因对发病过程可能有一 定的影响。致病因素导致肺泡上皮损伤和上皮下基底膜破坏，启动成纤维细胞的募集、分化和增生，致使胶原和细胞外基质过度生成。损伤的肺泡上皮和炎症浸润的 白细胞通过自分泌和旁分泌的形式，分泌TNF-α、TNF-β和IL-8等。

这些炎症介质促进肺纤维化过程。肺泡内氧化负荷过重，也有可能参与肺泡的损伤 过程。这种慢性损伤和纤维增生修复过程，最终导致肺纤维化。IPF的发病可能是炎症，组织损伤，修复持续叠加的结果，致病因素作用于肺内常驻免疫细胞，产 生炎症或免疫反应，它们也可直接损伤上皮细胞或内皮细胞。

(1)免疫和炎症反应 IPF的早期可能产生抗特异性免疫反应，下呼吸道的炎症反应是肺最早可检查到的损害，间质和肺泡内的淋巴细胞，巨噬细胞和中性粒细胞增多，T淋巴细胞在 IPF的肺损伤和疾病进展的调节中起双重作用，从IPF病人肺泡内获得的T淋巴细胞呈激活状态，可表达IL-2受体和分泌INF-γ，T淋巴细胞分泌的产 物既可抑制成纤维细胞的增殖，也可增强成纤维细胞的胶原合成，此外，T淋巴细胞对B淋巴细胞也有巨大的辅助作用，这对增强免疫复合物的产生很为重要。

肺实质内特异性免疫反应的产生对影响肺组织的炎症细胞的集聚是很重要的，选择性黏附分子，黏附分子结合素和免疫球蛋白在炎症细胞和内皮细胞的相互作用中都起重要作用，许多细胞的牢固黏附有赖于细胞间的黏附分子-1(ICAM-1)和白细胞作用抗原-1(LFA-1)，TNF-α在内皮细胞表面诱导 ICAM-1表达，血管外的白细胞包括LFA-1和血小板内皮细胞黏附分子是在白细胞和内皮细胞的连接处表达的，尿激酶型的纤溶酶激活物(尿激酶u- PA)可能是炎症细胞从血管到肺泡腔运动过程中不同组织的蛋白水解酶的降解产物。

IPF的炎症细胞直接迁移依赖多种化学物质，趋化因子包括白介素 -1(IL-1)单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，巨噬细胞炎症蛋白-Ia(MIP-1a)，补体成分C5a，细胞因子(MCP-1，MIP-1a， 纤维连接素包括作用于巨噬细胞的RGD，白三烯B4(LTB4)，IL-8和作用于白细胞的C5a，T淋巴细胞，肺泡巨噬细胞，内皮细胞，上皮细胞，成纤 维细胞是这些细胞因子的重要来源，尿激酶受体(u-PAR，CD87)对单核细胞和PMN是必需的趋化因子，U-PAR可能影响白细胞循环和激活补体受体 3的黏附功能。

(2)损伤 上皮细胞损伤是IPF的标志，病毒感染和炎症细胞产物(氧自由基，蛋白水解酶)是损伤的中介物质，上皮细胞损伤使血浆蛋白渗出到肺泡腔，在损伤过程中，肺泡基底层也可破坏，激活的炎症细胞(淋巴细胞，巨噬细胞，PMN)的存在使肺泡壁损伤持续发展。

(3)修复纤维化 损伤肺泡的成功修复要求清除进入肺泡腔的血浆蛋白，替代损伤的肺泡壁，重新储存损害的细胞外基质，在炎症反应时形成的肺泡渗出液包括许多细胞因子和介质如 生长因子(血小板生长因子，转移生长因子-β，胰岛素样生长因子-I)，纤维连接素，血栓素，纤维肽等。

肺泡上皮细胞和巨噬细胞调节肺泡内纤维素的形成和清除，由于μ-PA的存在，肺泡腔内有网状的纤维蛋白降解活动，然而，IPF病人BAL中的纤维蛋白降解活动由于纤溶酶原激活物和纤溶酶如纤溶酶原激活抑 制物-1(PAI-1)的水平增高而受到抑制，同样，肺泡腔内的纤维连接素也受到抑制，如果肺泡内的渗出液没有被清除，成纤维细胞就会侵入，增生，产生新 的基质蛋白，使富含纤维素的渗出液变成瘢痕。

花生四烯酸代谢在IPF的纤维化反应中也起重要作用，白介素对成纤维细胞和其他间质细胞产生直接的影响，刺激成纤维细胞释放趋化因子，促进细胞增殖和胶原 合成，肺泡修复的一个重要特征为肺泡基底膜的上皮重新形成，为完成这一过程，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，最终基底膜表面修复，局部渗出液机化，这一过程无疑是 在角化细胞生长因子和肝细胞生长因子的影响下发生的，这两种因子调节上皮细胞的增生和移行。在IPF的形成过程中，上皮细胞缺失，肺泡塌陷，当累及大量肺 泡时便形成团块状的瘢痕。

3、病理改变

特发性肺纤维化的病理改变与病变的严重程度有关。主要特点是病 变在肺内分布不均一，可以在同一低倍视野内看到正常、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺的变化，以下肺和胸膜下区域病变明显。肺泡壁增厚，伴有胶原沉积、细胞外 基质增加和灶性单核细胞浸润。炎症细胞不多，通常局限在胶原沉积区或蜂窝肺区。肺泡腔内可见到少量的Ⅱ型肺泡上皮细胞聚集。可以看到蜂窝肺气囊、纤维化和 纤维增殖灶。

继发的改变有肺容积减少、牵拉性支气管扩张和肺动脉高压等改变。IPF的主要病理学特征包括肺泡间隔(间质)和肺泡不同程度的纤维化和炎症， 因为许多炎症性肺疾病可有相似的表现，所以必须排除肉芽肿，血管炎， 无机肺尘埃沉着病或有机肺尘埃沉着病，IPF的病理改变是多种多样的，且呈片状分布， 多位于肺外周(胸膜下)，即使在严重病变的肺叶，有些肺泡也可免于受累，在疾病早期，肺泡结构可保持完整，但肺泡壁水肿增厚，间质内炎症细胞聚集，以单核 细胞为主(如淋巴细胞，浆细胞，单核细胞，巨噬细胞)，但也可见散在的多核中性粒细胞和嗜酸细胞。

疾病早期阶段，可见肺泡巨噬细胞呈灶性聚集，中度或进展 期IPF的肺泡内巨噬细胞缺如，随着疾病进展，慢性炎症浸润愈来愈不明显，肺泡结构被致密的纤维组织代替，肺泡壁断裂破坏，导致气道囊性扩张(蜂窝肺)， 疾病晚期，肺间质内大量肺胶原，细胞内基质，成纤维细胞，炎症细胞很少甚至缺如，病程较长者，可见肺泡上皮增生，鳞状化生，有些病人可发生平滑肌反应性增 生，肺动脉扩张，继发性肺动脉高压等改变，气道可发生扭曲变形，导致“牵拉性支气管扩张”，如吸烟的IPF患者可见肺气肿改变，依据蜂窝囊腔周围是否存在纤维组织可区分肺气肿和蜂窝肺。

4、肺间质纤维化的中医病因病机

肺燥阴伤和肺气虚冷是病机的主要方面，临床上多见于素体阴虚燥热，或因急性感染加重者，此为虚热肺痿。虚冷肺痿多因内伤久咳、久喘等耗气伤阳，或虚热肺痿迁延日久，阴伤及阳，肺虚有寒，失于濡养。临床上此多见于素体阳气不足，或慢性病病程日久，如慢性支气管炎、支气管扩张等。一般认为，临床以肺燥津伤导致的虚热肺痿为多。临床上多两型兼夹，病情较轻时以肺阴亏虚的表现为多，病情较重时则多见气阳不足的表现;早期以肺阴亏虚为多见，晚期以气阳不足为多见。

肺 痿多因燥热之邪耗伤肺阴所致，燥热之邪亦可灼伤血络，血溢脉外则成瘀血;或可由热邪薰灼津液，血液粘滞，血行不畅而成瘀血;气阴亏虚亦可导致瘀血产生，气 虚无力运血，血行停滞而成瘀血。而瘀血一旦形成，反过来又可影响气机的宣畅，阴津阳气难以布达，肺失濡润使肺痿进一步加重。

证之临床，肺间质纤维化患者在 症状、体征和实验室检查方面均有瘀血表现，如面色晦暗、口唇紫绀、血液粘稠度增高等，晚期影响到右心功能导致右心功能不全时，则可出现体循环瘀血等明显瘀。