RA治疗的时间窗是否存在时间限制？（ARD 2015）

风湿界普遍认为RA的治疗存在“时间窗”，在此时间窗内进行治疗疾病更容易得到控制，且能够改变疾病的长期轨迹。很多研究显示早期治疗例如在发病3个月内治疗患者的预后优于晚期治疗，且早期治疗窗内进行强化治疗能够延缓长期结构损伤。然而，上述数据只说明了早期治疗优于晚期治疗，但没有指明治疗时间窗何时结束。早期RA的治疗是否存在时间窗的时间限制至关重要。如果确实存在时间窗，需要努力在时间窗结束之前进行治疗并且在时间窗内的治疗中关注提高有效率。

两项大型研究分析了初始症状持续时间与良好预后的关系，即：1）停用DMARD后持续缓解；2）无论是否应用DMARD的持续缓解；3）降低放射学进展。研究发现症状持续时间与良好预后并非呈线性关系，对于所有预后可能都会达到一点，在此点当减少治疗时间时获益减少。尤其是对于患者的主要研究终点（停用DMARD的持续缓解），在Leiden队列中治疗时间窗在为14.9周内，在ESPOIR队列中为19.1周。作者在解释相对宽的可信区间时十分谨慎，Leiden队列研究中95％的可信区间为12.3-16周，在ESPOIR队列研究中95％的可信区间为12.3-28周。然而表面看来，这些数据确实提示存在一个阶段是前6个月甚至更短的时间内使用DMARD治疗能够显著改善长期预后。

这些数据的临床及研究意义重大。临床中及时诊断新发RA具有一定困难。来自欧洲10个中心从2009年至2010年的数据显示，从症状发生到患者就诊风湿科医生的中位时间为24周。由此很多患者就诊时已经在治疗时间窗以外。风湿科医生延缓诊断主要体现在3个方面：1）患者首次就诊全科医生的时间延迟；2）全科医生将患者转诊至风湿科的医生延迟；3）风湿科专科医生诊断患者的时间延迟。

每个环节延误的程度在很大程度上收到当地医疗环境的影响，合理的措施以减少3个方面延误很可能最大程度改善预后。若以患者本身延误为主的地区，应该开展公共卫生宣传说明为何RA患者常常迟迟不就诊，为何许多患者对RA不了解，宣传RA的风险因素或者他们的症状可能在疾病初期表现并且治疗能够改善长期预后。尤其是当疾病很轻且进展缓慢的时候上述宣教尤为重要。在初级医疗方面受到延迟时，需要加速患者就诊的时间。对患者进行全科教育以及使得全科医生能够滑膜炎患者推荐去快速就诊“早期关节炎辨识门诊”或者得到更快预约就诊以确定或者除外滑膜炎症。

时间窗存在的潜在的机制为时间窗内滑膜炎的性质不同（细胞和细胞因子环境不同），因而对于治疗的反应更好。此外滑膜炎的量也不同，一旦滑膜达到了一定量治疗反应就不如前。早期RA及长病程RA在滑膜病理上的区别的数据有限，尽管有些数据提示在早期阶段可能不同。此方面还需要进一步的数据以提示是否在时间窗内进行治疗。

关于时间窗的存在还有其他解释，患者症状发生早就能得到早期治疗，而症状发生完，那么治疗也晚。Leiden队列研究显示发病时渐进性发病以及小关节受累与风湿科医生诊断延迟独立相关。相反，快速起病、大关节受累者得到早期治疗，自然病程优化，因而队列数据的分析可能提示存在时间窗，除非患者对于其他起病模式满意，并且卫生保健能解决其他引起延迟诊断的因素。

如果我们确实认为存在RA治疗时间窗，则 van Nies等的研究提示可能是从患者首次“肌肉骨骼症状”开始。确定最早的症状与RA“相关”十分具有挑战性。例如患者除关节肿胀及疼痛外还有晨僵及疲劳时。若晨僵与疲劳9个月、关节疼痛及肿胀3周，应该认为在治疗窗内还是窗外呢？van Nies的数据认为应该将患者放在治疗窗内，未来的研究应该阐述不同发病类型的治疗窗的长度。ACPA阳性、有关节痛的患者许多都发展为RA。van Nies等的数据显示，如果在RA发病之前关节痛的持续时间超过6个月，即使在一出现关节肿胀就开始治疗，患者也失去了“机会窗”。未来需要在疾病的不同阶段系统应用影像学检查例如核磁及超声来更好了解症状持续时间、滑膜炎的真实程度以及对于治疗间的反应之间的关系。