非小细胞肺癌的症状

非小细胞肺癌临床治疗已经基本进入精准医学阶段，随着靶向药物的问世，更多肺癌驱动基因的发现，分子诊断对于临床诊疗越来越重要，肺癌驱动基因检测指导的靶向治疗延长了患者生存。近几年，我们探索的重点是如何使驱动基因阳性患者有更好的治疗效果和生存期，比如运用多学科综合治疗和探索联合治疗策略。在后EGFR时代，TKI耐药后处理，动态活检技术的临床应用、探索进一步提高驱动基因阳性患者生存的治疗策略是精准治疗的目标。

历代肿瘤学家认为肿瘤是免疫性疾病，2013年免疫药物治疗常见肿瘤才取得突破，2013年~2015年报告的多项研究显示实体瘤免疫治疗取得突破。目前免疫治疗面临以下难点：①免疫治疗的疗效目前只有20％，剩余的80％的患者为何疗效不好，未来应进一步探索原发耐药和继发耐药的机制。②探索免疫治疗的生物标志物。一部分PD-L1阴性患者也能从免疫治疗中获益，PD-L1 作为生物标志物可能并不可行。③免疫治疗药物价格很贵，更精准地使用免疫药物、降低医疗费用是未来研究方向。

EGFR-TKI对NSCLC脑转移的治疗价值

非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移发病率很高，10％的初诊患者有脑转移、30％～40％的患者治疗过程中发生脑转移。目前国际上对NSCLC脑转移最佳治疗策略没有共识。我们需要强调三点，其一、TKI对NSCLC脑转移的治疗是有效的；其二，脑转移患者需要分类治疗，有明显症状的脑转移患者需要标准治疗，比如全脑放疗、SRT 和手术；无症状NSCLC脑转移患者可单纯TKI靶向治疗；其三、我们需要更多的研究数据支持。吴一龙教授发起了针对脑转移患者的III期BRAIN研究，验证埃克替尼一线治疗脑转移是否可媲美标准放化疗，研究结果可能会改变临床实践。

如何进一步提高靶向药物治疗效果

近年来，针对TKI耐药的基础研究和转化研究发现了一些TKI耐药机制，比如T790M突变、C-met基因扩增、表观遗传学的改变、细胞表型突变等。由于病理检测技术（比如液体活检技术）的进步，我们可在患者临床进展几个月之前发现患者的癌症信息，在其组织学器官真正变化之前早些发现患者的病理改变。因此，解决TKI耐药问题有以下两个途径：①在开展药物基础研究阶段探索靶向药物的耐药机理，在实验室研究阶段设计应对耐药的策略，达到未雨绸缪的效果。②在临床治疗中，利用先进的病理检测技术提前发现患者耐药的可能性，及早使患者进入有效治疗通道。

EGFR-TKIs在NSCLC术后辅助治疗中的角色与定位我们对EGFR-TKIs在NSCLC术后辅助治疗中的地位探索已久。早期开展的EGFR-TKIs术后辅助治疗研究没有区分突变和非突变患者，研究结果为阴性；迄今针对突变患者的研究也没有发现EGFR-TKIs辅助治疗增加OS获益。EGFR-TKIs辅助治疗能否使患者获益也许不应根据5年OS结果，可能需要参考7年、8年的OS数据。目前国内学者（吴一龙教授、杨跃教授等）开展了多项EGFR-TKIs术后辅助治疗的试验，包括埃克替尼术后辅助靶向治疗研究，但是这些研究需要很长时间才能得出结论，目前EGFR-TKIs在NSCLC术后辅助治疗中的应用还在探索中。

相比晚期NSCLC患者的靶向治疗研究，在早期患者中开展EGFR-TKI术后辅助治疗研究相当困难，特别是以OS为考量指标时。研究结果受到多种因素的影响，比如新药不断应用，新的医疗手段的进步。我们应谨慎、客观地看待EGFR-TKI术后辅助治疗研究的结果。

我国非小细胞肺癌靶向治疗药物研发展望

作为临床肿瘤学家，我们应运用现有手段使患者获得最好的生存。临床肿瘤医生应做好综合治疗，在治疗过程中不仅治疗肿瘤，也要治疗肿瘤宿主，这是提高治疗效果的思路。

①我们应强调综合治疗，关注多种治疗手段的联合应用。在有效靶向治疗基础上，综合应用多种有效治疗手段可使患者获得更长的PFS，第一次治疗获得的PFS延长对患者总体生存有很大影响。②我们应进一步关注新药研发和替代药物研发，比如靶向治疗的后续治疗，针对耐药突变的药物研发。③重视针对低频驱动基因的小分子靶向药物研发。比如在肺癌靶向药物研发方面，贝达药业已经或即将开展C-met抑制剂、针对T790M耐药突变的BPI-15086和ALK抑制剂的研发。

其一、新药研发是不断持续的，靶向药物会发生耐药，因此应进一步针对耐药机制研发新药。其二、罕见靶点不断被发现，为提高治疗效果，有必要针对罕见靶点开展新药研究；其三、免疫治疗和靶向药物研发需要重点关注，目前已经有了许多有效的治疗药物，但是还有许多问题没有解决，比如免疫治疗的生物标志物的问题。我们需要解决这些问题，给患者更加精准的治疗。

临床肿瘤学特别是肺癌内科学的进步有赖于药物研发的进步。在药物研发方面，我认为中国会经历3个十年的发展。从1999年（1998年CFDA成立）到2009年（中国患者为主导的IPASS研究发表，标志着中国的临床试验开始走向世界），中国是新药研发领域的赶潮儿，处于向西方国家学习的阶段。2009年以来，我们渐渐成为新药研发领域的弄潮儿，中国新药研发结果、中国研究者主导的临床研究陆陆续续在国际大会上报道。我也相信2019之后的10年，中国一定会成为新药研发领域的领潮儿，引领国际肺癌内科治疗的进步。