骨纤维异常增殖症

骨纤维异样增殖症是一种少见病，好发于青少年，多数患者没有明显的症状而以病理性骨折为首发症状入院，到目前为止具体病因不清。该疾病具有较强的侵袭性，能够严重破坏骨质，且易于复发，导致治疗效果往往不佳。目前国内外尚未有统一的治疗手段。

本文在回顾国内外对于本疾病的研究及治疗进展的基础上，对于本病的起源、病因、发病机制、临床特点、治疗以及基础理论进行了系统的总结，希望能为临床工作提供相对完善的研究资料。

1、纤维异样增殖症的起源

1921年Frangenheim率先发现并描述本病，认为本病属于一种特殊的遗传性纤维性骨炎。随后Kempson报道了2例累及儿童胫骨的病例，并将之命名为骨化性纤维瘤。随后，该疾病时有发现，直到1981才由Campanacci和Laus在研究35例病例的基础上将之统一正式命名为纤维异样增殖症。 这种命名方法目前已被广大医学工作者所接受。

2、发病

纤维异样增殖症第一次发病多数发生于10岁左右的儿童，并且以1～5岁为高峰。目前也有新生儿发病的报道。到目前为止，已经报道的年龄最大的病例为39岁，不同文献报道患儿发病的年龄不同。Sweet 以及 Ishida 等人报道的平均年龄大于10岁，而Komiya 、Inoue、 Ozak、Campanacci和Laus的报道均小于10岁。

尽管某些文献报道本病男性患儿发病略多于女性，但是从整体的趋势上来说，本病的发病没有明显的性别差异。Sweet报道的30例患儿中16例为男性;Park报道的80例患者中，男性占38例;所有报道中性别差异最大的报道为Campanacci 和Laus所报道的35例患儿，其中21例为男性，占总体的60％，这种差异在统计学上没有具体的意义。

3、病因

本病的病因以及病变细胞的来源到目前为止还没有定论。目前较为通行的假设是纤维异样增殖症起源于一种纤维血管组织的异常。Johnson认为本病与釉质上皮瘤有着相同的发病基础，称为纤维血管缺损。按照这种理论，纤维异样增殖症来源于haversian管的异常，而釉质上皮瘤正是继发于这种髓质管状系统的缺陷。

Komiya和Inoue报道了类似的发现，并且将这种骨膜内血流的不足作为纤维异样增殖症的原因之一。Bridge等人在研究纤维异样增殖症的细胞发生时分别取两名男性患儿的组织标本，其中一名11岁患儿的标本中发现了12号染色体的3倍体，另一名患儿的标本中则发现了7、8及22号染色体的3倍体。目前对于釉质上皮瘤的研究显示其可能与7及12号染色体的3倍体有关。这样我们不难假设，这两种疾病有着某种意义上的联系。同样，本病的组织标本中同样存在这其他染色体的畸形，但是进一步的研究显示，这些染色体的畸形并不是致病性的。是否是这种染色体3倍体畸形导致了本病的发生，这个问题还有待进一步研究解决。

4、临床表现

多数骨纤维异样增殖症累及胫骨皮质，最好发部位为胫骨中段，其次为腓骨。

在Sweet报道的30例患儿中，每一例均有胫骨受累，5例合并同侧腓骨病变(17％)。同样在Campanacci 和Laus报道的35例中，每一例亦均有胫骨受累，4例合并同侧腓骨受累(11％)。这35例患儿中，有22例病变位于胫骨中段。Ishida等人12例患儿中11例胫骨受累，受累部位多数为近端骨干。这些资料与我院近10年来的统计资料是基本吻合的。

本病双侧同时受累的情况很少见，Ozaki等人报道的5例患者中有一例为双侧尺骨及胫骨受累，其余4例均有胫骨受累，1例合并同侧腓骨受累。桡骨及肱骨病变文献也有报道。

本病的典型症状是胫骨的无痛性硬性肿胀，胫骨经常受累产生向前或者向一侧弯曲，部分患者以病理性骨折为首发症状入院治疗。

Park等进行的80例患儿的研究显示，25％的患者主诉疼痛，12.5％的患者存在病理性骨折，8.8％的患者首发症状为胫骨肿胀，6.2％的患者以肢体畸形为首发症状来诊。在Sweet进行的30例患者的调查研究中，18例(60％)伴有疼痛，13例(43％)伴有局部肿胀，4例(13％)存在肢体畸形，1例为偶然发现。Komiya 和Inoue的报道结果与之类似。

Ishida等报道的12名患儿中11名年龄在2月～5岁之间，平均年龄为14月。其中1例为无症状型，3名新生儿胫骨骨纤维异样增殖症患者中2例首发为局部肿胀，1例为病理性骨折。

总的来说，本病的临床表现比较隐匿，非病理性骨折患者就诊多数较晚，阻碍了疾病的及时诊治，如何能对本病做到早发现、早诊断、早治疗将是今后相当长的一段时期内急待解决的问题之一。

通常本病可分为3型：

(1)单发型纤维异样增殖症

病变过程良性，单发于某一骨内，最为常见。按其骨质破坏范围又可分为局限型和广泛型两种。临床症状轻，常觉某局部有不适感，酸胀、轻微疼痛，往往因局部肿胀或发生病理性骨折而就诊。

(2)多发型纤维异样增殖症

症状发生早晚与严重程度和病变范围相关。病变侵犯全身多数骨骼，常偏于一侧肢体，双侧受累时并不对称，并产生各种畸形。多发型病变范围较大，85％的病例发生病理性骨折。可在同一部位发生多次病理性骨折，有时也可见到皮肤色素沉积。

(3)Albright综合症

绝大部分为女性，很少见。主要有3个特点：

(a) 皮肤色素沉着斑：呈棕色或棕黄色，边缘不规则，界限不清，多位于背部。

(b) 性早熟：女性婴幼儿时期即出现阴道不规则流血，但不是月经，第二性征提前出现，性器官提早发育，男性主要表现为生殖器官增大。

(c) 多发型纤维异样增殖的骨质改变。本病对骨骼发育有影响，在儿童期由于内分泌的改变，骨骼发育比正常儿快，故身材略为高大，但因骨骺闭合比正常儿早，成年后身材比正常人矮小。偶有智力减低，合并其他内分泌症状者少见。病程的发展在成熟前较快，成年后即变慢而且趋于稳定，妊娠期，病变又可趋向活跃。

5、鉴别诊断

本病主要应与单骨性纤维结构不良、非骨化性纤维瘤以及釉质上皮瘤相鉴别。总的来说，这些疾病好发于10岁以上患儿，与纤维异样增殖症相比更加易于侵犯患儿股骨与肋骨，不能自行消失。

在影像学上，纤维异样增殖症的髓内病变呈典型的毛玻璃样外观。长骨的病变多位于髓腔及皮质并向干骺端发展，病变可以于骨膜内由完整而菲薄的皮质形成一个扇形。骨骼的外形由于病变的作用会发生改变，其中典型的股骨近端畸形被称为“牧羊杖”样畸形。CT显示病变骨质内部，不含软组织成分，可见骨质自溶，病变边缘硬化破坏，皮质破坏并可伴有周围软组织肿胀。MRI显示T1中等强度信号，T2高信号。

在组织学上，本病病变组织周围没有活跃生长的成骨细胞环绕，并且为细胞角蛋白阴性(cytokeratin-negative)(如图4)。

细胞遗传学显示，本病与3号及5号染色体异常有关。

非骨化性纤维瘤与本病不同，它主要是间充质缺损造成的。其病变组织多由棘细胞及多核巨细胞组成，同样不具备活跃的成骨细胞边界，亦为细胞角蛋白阴性。

比较难于鉴别的是纤维异样增殖症与釉质上皮瘤。确切的鉴别诊断对于这两种疾病的诊断和治疗是尤为重要的。二者有着相似的好发部位，影像学及组织学检查也没有明显的差异。二者的差异在于，后者往往合并由软组织的肿胀，髓腔内受累，在没有病理性骨折发生的情况下，后者往往存在骨膜反应，组织学检查可以发现染色较深的上皮细胞岛。多数情况下，釉质上皮瘤患者的疼痛情况较纤维异样增殖症患者严重。

6、治疗

由于本病的复发率较高，大部分学者认为本病应行保守治疗，直到骨骼成熟。此时进行刮除、植骨术可不增加复发的危险。对于任何年龄的患儿，均可以进行伴发畸形的矫正手术。若考虑病变为进行性，或者患儿伴有多处病理性骨折，则应该进行积极的手术治疗。

6.1 保守治疗

目前较为流行的观点认为本病在骨骼成熟前应该以保守治疗为主。对于活泼好动的儿童来说，反复发作的病理性骨折是一个严重的问题。胫骨假关节患者应用的胫骨支架在本病的保守治疗中可以减少病理性骨折发作的可能性。系带的皮靴可以用来保护患者膝盖至踝关节之间的区域。本病伴发的病例性骨折多数为非移位性，尽管骨折痊愈的过程较正常人慢，多数患者仅通过石膏固定即可痊愈。本病患者不宜进行放疗，因为该治疗易于诱导本病恶化。

6.2 手术治疗

本病的特点是刮除或者切除术后复发率高，因此多数学者认为，在骨骼成熟后进行手术治疗是合理的选择。这样不会增加复发的可能性。对于病情进展迅速，导致病变扩张骨质破坏明显或者产生多发病理性骨折的患儿，尽管其骨骼尚未成熟，亦应该给予积极的手术治疗。Campanacci 和Laus认为对于该类患儿应行广泛切除，骨移植手术。预防性的应用髓内针，对于经常发生病理性骨折的患儿也是很好的选择，这一点与成骨不全患儿的治疗有几分相似。通常认为不应该进行病变大部切除术，因为该术式只会增加病理性骨折的风险而对疾病的治疗没有实际的意义。

根据病变部位以及范围的不同，目前术式大致可以分为如下几种：

(4) 肿物刮除，自体髂骨移植

(5) 肿物刮除，骨水泥或异体骨移植

(6) 肿物切除，腓骨或肋骨移植

尤其值得一提的是近些年开始进行的肿物刮除，异种松质骨+BMP移植术。适用于病变范围较小的病例。在彻底刮除病变组织之后，植入异体骨避免了由于取自体骨而产生的伴发畸形，填充骨的数量可以相对较大，也防止了由于取骨部位潜在的病变组织而产生的复发情况的发生。植入物中含有的BMP蛋白可以有效的诱导病变周围正常骨组织的再生。与传统的骨水泥或者自体髂骨移植相比，简单易行，效果优良，复发率未见增加。

7、并发症

7.1 复发

本病的一大特点是刮除或者切除术后复发率高。根据目前的报道，复发率大约在64％～100％之间。Goergen等报道了一名3岁患儿以及一名6月患儿在切除术后的多次复发。Wang等人对于本病手术后亦有类似的报道。Campanacci和Laus认为10岁以上患儿手术后基本可以保证不复发。

7.2 恶变

尽管本病恶变的情况很少见，文献还是有所报道。Ben Arush等人报道了到目前为止屈指可数的恶变病例之一。该患儿为14岁男性，于4岁左右发现患有纤维异样增殖症。随后在其14岁时发现同侧腓肠肌滑膜肉瘤，CT检查显示发现时肉瘤已有多发肺转移。

8、预后

纤维异样增殖症的病程很难预计，病变的生长速度不一，病变自行消失也是可能的。Campanacci和Laus将其预后大致分为3类：

(1) 中等速度进展，病变多数在发现后的5～10年内相继出现。

(2) 高速进展，迅速造成肢体的畸形和功能障碍。

(3) 自行吸收消失。

多数情况下，在骨骼尚未成熟的阶段，病变会持续增长，增长速度以小于10岁患儿为快。本病的预后以第一种情况为多见，直至骨骼成熟为止。

9、展望

在病理学、临床表现以及影像学方面，纤维异样增殖症与釉质上皮瘤很相似。尽管后者有时会呈低分化骨肉瘤的表现，但是骨纤维异样增殖症在组织学上并没有任何恶化的特征。

研究显示与釉质上皮瘤存在者某种联系。部分学者认为，纤维异样增殖症或者是一种轻型的釉质上皮瘤，或者是釉质上皮瘤的产物。Czerniak及Springfield等已经发现纤维异样增殖症样的釉质上皮瘤可以进展成为釉质上皮瘤，而这种纤维异样增殖症样的釉质上皮瘤被许多学者认为是纤维异样增殖症与釉质上皮瘤的中间阶段。Hazelbag等也有类似的发现，更加支持了这种假设。

首先他们发现纤维异样增殖症的上皮细胞与釉质上皮瘤的上皮细胞一样可以逐渐转化为原始瘤样上皮。其次，纤维异样增殖症患者与纤维异样增殖症样釉质上皮瘤患者诊断年龄都小于釉质上皮瘤。第三，二者的影像学表现十分相似。第四，他们所研究的2名患者在术后局部复发时均表现了由纤维异样增殖症向釉质上皮瘤进展的趋势。对于本过程是否可逆，目前尚没有统一的答案，需要进一步的试验证实。而无论其结果如何，对于临床医师的工作有会具有重要的指导意义。