急性再生障碍性贫血治验

再生障碍性贫血（Aplastic Anemia, AA）是由某种或复合因素导致的骨髓造血功能衰竭,主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染征候群。其中急性再生障碍性贫血 (Acute Aplast ic Anemia, AAA) 发病急，贫血呈进行性加重，常伴有严重感染及内脏出血，病情进展迅速，如不采取积极的治疗，死亡率极高。目前造血干细胞移植和强化免疫治疗为AAA 的首选治疗方法,因移植受患者年龄、供者选择、经济条件等因素的限制, 目前抗人胸腺淋巴细胞免疫球蛋白( antilymphocyte globulin,ATG) 联合环孢霉素A( Cyclosporin A, CSA) 是AAA 的主要治疗方法。据国外文献报道ATG+ CSA 强化免疫治疗有效率在60％-80％[1]。但是在中国，由于经费限制、骨髓供者难寻、患者年龄、缺乏高效药物等因素影响，致使很多SAA患者不能接受上述治疗或即使接受一线治疗。国内AAA患者是个较大群体，贫血、出血、感染严重，进展快，死亡率较高，是血液病研究者所面临的难题。AA属于中医“髓劳病”范畴，是中医血液病的重点和优势病种之一，中医药研究AA有近60年的历史，尤其在CAA的治疗研究方面取得了明显效果，逐渐得到国内医学界的认可。目前AAA的中医辨证分型繁多，尚未形成针对AAA 的独立中医辨证分型规范，疗效评价参考价值降低[2]。我们在长期的临床实践中以辨证论治为根本指导原则治疗AAA取得一定成效，初步形成了本院在该领域的特色优势，现将AAA的临床诊疗要点进行简要总结、分析，以期为AAA的临床治疗提供有益思路和方法。

1、谨守病机，治在及时

现代医学根据发病缓急、病情轻重将AA分为CAA和AAA,中医对二者的认识亦有区别，传统的补益疗法日益显示出局限性。CAA具有发病缓慢、病程长的特点，首发症状多为面色苍白、乏力、腰膝酸软、脉沉细等亏虚之象，属于中医“虚劳”、“慢性髓劳”范畴，1982年全国首次中西医血液病座谈会拟定的CAA的中西医结合分型标准将其分为肾阴虚、肾阳虚、肾阴阳两虚，治疗遵循补肾为纲的原则。而AAA辨证多以邪毒实证为主，主要鉴于一下几点：从其发病分析，该病起病急，病情重，演变快，临床多表现为高热、出血、脉数大等邪盛之征，属于中医“温病”、“血证”、“急性髓劳”等范畴。《济生方 ?吐衄》说：“血之妄行者，未有不因热之所发，盖血得热则淖溢，血气俱热，血随气上，乃吐衄也”。从其病因分析，AAA多有化学毒物、物理辐射、毒性药物、病毒感染等明确诱因，属于中医温热毒邪；从其病机分析，温热毒邪侵及人体，直中髓血，伤阴耗血，致肾精亏虚，气血复无以化生而成AAA。热毒为该病的主要病理因素，清热解毒、凉血止血为治疗的关键。如施以传统的补益脾肾，则补阳热更炽、滋阴血不生，可致使患者在短期内死于大出血或败血症。可见，CAA以本虚为主，法当补益，AAA以邪实为，宜当清泄。如《素问?至真要大论》曰：“谨守病机，各司其属，有者求之，无者求之，盛者责之，虚者责之，必先五胜，疏其血气，令其调达，而致和平，此之谓也。”

当然，CAA和AAA并非绝对孤立，在中医看来二者有相互转化的可能性。如AAA经过病机演变可变成CAA。如上所述，AAA的始动因素是毒邪，且毒邪贯穿其发病的整个过程，病机在于毒邪入血伤髓，造成髓不生血。故治疗当祛邪宜早,祛邪务尽。临床重点在清热解毒，所谓“非清热不能缓其急，非解毒不能安其血”。若CAA未能及时治疗或治疗适当，致使热毒深伏，易致脏腑失调，气血失常，煎熬津液，遂生瘀血等内源性邪毒，进一步伤津耗气，即因毒致虚，形成CAA，毒、虚、瘀等病理因素相互作用，所以变症百出、缠绵难愈。寇孟珂等[3]将AAA病机概括为“毒邪入髓-气血津精亏损-气不摄血-出血-血不养精-精髓枯涸一精不化血-血脉空虚-遭受毒邪”的循环往复过程。黄氏则[4]将AAA发病病程的全过程(发病-缓解-基本治愈)划分为3个“病期”，即进展期、稳定期与缓解期，进展期的治疗原则为标本兼治，以治标为主，具体方法包括：预防外感、抗感染、补血输血、止血及中医治法中的清热解毒、兼补气血。

2、善于借鉴，病证互参

由于受历史条件的限制和中医药理论有其自身特点，中医对AA的认识尚未完全深入，仍有需要完善和发展的必要性和可行性。中医药的发展不仅需要继承，而且必须善于借鉴现代医学和现代科技的成果、技术。就中医关于AA的理论系统而言，首先要借鉴现代医学对AA发病机制的认识，其次要结合现代药理研究选择药物。AA的病理机制主要是造血组织的免疫损伤即自身免疫性疾病[5]。免疫异常表现在 T淋巴细胞功能亢进如I型淋巴因子(特别是 INF-γ、IL-2)、CD8+T淋巴细胞、Thl细胞增加，Fas介导的CD34+细胞凋亡增加，出现针对某种抗原刺激的寡克隆增殖的T淋巴细胞，激活Thl细胞的I型树突状细胞亚型失衡、数量增多。通过相关研究和临床实践，清热解毒中药具有调节免疫的作用[6]，笔者认为清热解毒的中药恰好适用于AAA。研究表明[7],雷公藤多甙(GTW)为主治疗AAA能够取得48.1％的有效率，优于采用以雄激素为主的综合治疗方案而未加用GTW的对照组，机制在于该药能拮抗AAA患者CD8+T淋巴细胞对CD34+细胞体外增殖的抑制作用从而使CD34+细胞的体外增殖倍率增加。即雷公藤多甙通过改善AAA患者体内的各免疫细胞亚群之间的病理性平衡而纠正免疫紊乱，起间接促进造血的作用。杨淑莲等[8]体外试验显示，凉血解毒汤汤(由羚羊角粉、牡丹皮、赤芍药、生地黄、熟地黄、天门冬、茜草、黄芩、贯众、苍耳子、辛夷、生龙骨、生牡蛎、三七粉、黄柏、甘草等组成)可以抑制多数患者 IFN-γ、slL-2R的分泌，即凉血解毒汤在凉血、止血、清热、解毒的同时还可以通过下调造 血负调控因子而起到治疗急性再障的作用。胡永珍等[9]研究结果表明，凉血解毒汤能有效地改善再障小鼠骨髓T细胞与造血干细胞凋亡失衡的状况，降低造血负调控因子的水平。可见，现代研究新成果创新性揭示了AAA发病本质和中医药的作用机制，不仅有利于中医对该病的诊断及治疗，丰富了中医药关于造血调控理论，有重大的临床意义，而且也给我们深刻启发：综合研究在当今中医学发展、创新中具有重要性，综合利用一些新理论、新方法和新技术并“移植”到本学科，提高对疾病的整体认识和理解能力，开阔视野，才能终极疾病的本质。

西医认为AAA主要与免疫因素介导有关，因此推荐及早使用免疫抑制剂（如ATG、CSA等），这是基于疾病层面的认识。而中医认识该病立足于发热、出血、贫血等症候，认为主要由温热毒邪耗伤精血引起，遵循辨证论治原则，从毒、虚论治。中西医属于两个理论体系，中西药又有不同的作用机制，病证互参，在治疗AAA中能发挥协同作用。

3、标本兼治，顾护脾胃

在中医理论体系中标与本是对举的概念，二者是相对而言的，不同情况下标本所指不同。在AAA而言，在邪正方面，正气为本，热毒为标；在病机与症状方面，病机为本，症状为标；在疾病先后而言，先发病为本，继发病为标。根据“急则治其标，缓则治其本”的原则，AAA应以治标为主，即祛除热毒、控制出血和发热、预防演变，具体治法当包括清热解毒、凉血止血，壅盛之热毒不去，正气难以恢复，故清热解毒为主，凉血止血以减轻出血症状，用药如银花、连翘、黄芩、栀子、青黛、肿节风、雷公藤、玄参、丹皮、赤芍等。由于AAA病势迅猛、病机演变快，治标的同时要兼顾之本，如顾护先后天之正气，透邪解毒避免毒邪潜伏，避免病情加重出现亡阴亡阳或再次复发，用药如茯苓、白术、麦芽、旱莲草、仙鹤草、生地、白芍等。

如上所述，毒邪贯穿于AAA发病的全过程，正邪盛衰是AAA的主要病机特点，而瘀血则是AAA病程中的主要病理产物。本病常有反复出血史，皮下瘀斑累累，这些“离经之血”即为瘀血。瘀血可因温热毒邪灼伤血络，离经之血致瘀，也可因气血失运，血滞致瘀，瘀久则旧血不去，新血不生，瘀毒人髓则耗竭精血。可见AAA病程中瘀血的形成与正虚无力行血、热毒之邪炼血成瘀以及离经之血必有瘀等复杂病机有关。因此，有效地消除体内瘀血这一病理因素具有重要意义。活血化瘀即清除邪正相争所产生的病理性瘀阻之物，改善造血微环境，以达“以通为用”的目的。在解毒清热治疗SAA时，常着重应用寒凉之药，而寒凉之品有碍血行，故治疗中亦应活血以散邪，以达凉血而不恋邪，祛邪务尽之效，即活血化瘀尚可发散血中郁热毒邪，联合清热解毒即“凉血散血”之意。临床上尚要注意选用养血活血、止血不留瘀的药物，如鸡血藤、茜草、三七、当归、丹参等。《血证论》云：“瘀血不行，则新血断无生理，???盖瘀血去则新血已生，新血生则瘀血自去。”实验研究表明，活血化瘀中药不仅能改善骨髓造血微环境，促进基质生长，还能刺激骨髓造血干/祖细胞增殖、分化[10-11]。

值得强调的是，由于AAA患者需用中药寒凉之品及环孢素、雄激素等西药，极易损伤后天脾胃，脾胃为后天之本，先天之气得后天之养，始能生化无穷，精血生化方有源泉。故治疗过程中应遵循“土为万物之母”、“脾胃为后天之本”的理论指导，以顾护脾胃之气为原则，遣方用药如茯苓、白术、麦芽之属，既重视整体机能的协调又兼顾脾胃功能的调顺，使人与药相得，取得最佳治疗效果。另外，AAA患者长期服用环孢素、雄激素所带来的肝功能损害、男性化、牙龈增生、多毛症是影响患者生活及工作质量的重要因素，甚至继发肿瘤风险。中医药及早干预，运用养肝柔肝、健脾益肾等方药调节机体整体阴阳平衡，能起到增效减毒之作用，也属于治标的范畴。

4、病案举隅

患者张某，女，52岁，2012年8月因“发热伴头晕、乏力”至当地医院诊治，查血常规：白细胞 3.0×109／L，血红蛋白60g／L，血小板 17×109／L，网织红细胞绝对值15 span=×109／L;骨髓涂片:粒、红系增生重度减低，淋巴细胞比例增高；骨髓病理：骨髓组织增生减低，脂肪细胞明显增多。诊断为“急性再生障碍性贫血”，该院予安雄、环孢素A、糖皮质激素、丙种球蛋白、造血细胞生长因子及健脾益肾中药等治疗，疗效不显，且出现肝功能损伤。2012年12月转至我院。一诊：发热（体温38.6℃），乏力，头晕，活动后胸闷气急，干咳，双下肢皮肤紫癜，口干喜饮，纳谷不馨，大便干结，小便量少、色黄，舌红，苔黄腻，脉细数滑。血常规：白细胞 2.9×109／L，血红蛋白58g／L，血小板 10×109／L;谷丙转氨酶 81 U/L, 总胆红素 22umol/L,直接胆红素 12.2 umol/L。辨证：急痨--髓枯温热；治法：清热解毒，凉血止血，滋阴养血。药用：金银花15g、连翘15g、青黛5g、肿节风15g、夏枯草15g、金钱草30g、淡黄芩10g、牡丹皮10g、赤芍药10g、茜草10g、玄参10g、紫草15g、生地黄20g、白芍药6g、水牛角15g（先煎）、旱莲草15g、茯芩10g、生白术10g、炙甘草5g。7剂，水煎服，日1剂，早晚温服。西医治疗以环孢素维持，必要时输血支持。二诊：患者体温高峰下降，且为午后发热，皮肤紫癜消褪，仍感乏力，口干，食欲好转，二便正常，舌淡红，苔白，脉细。血象：白细胞 8.8×109／L，血红蛋白78g／L，血小板 9×109／L，肝功能恢复正常。在前方基础上，加用雷公藤5g，续服7剂。急髓劳自然病程6个月左右，1年内死亡率高达90％以上，一般认为可分为急性期和稳定期两个阶段[12]。在急性期，病情危重，多有明显的发热和严重的出血，根据中医“急则治标”原则，当治以清热解毒、凉血止血，使患者顺利渡过生命危险期，《素问、至真要大论》所谓：“谨守病机，各司其属，有者求之，无者求之，盛者责之，虚者责之，必先五胜，疏其血气，令其调达，而致和平，此之谓也。”中药宝库中的清热解毒药物众多，在该类药物的遣用方面，我们主要针对现代医学对急再障发病机制的认识，借鉴现代药理研究的成果，做到药病相符。如前文所述，现代医学认为AA的病理机制主要是造血组织的免疫损伤，而现代药理研究表明黄芩、青黛、肿节风、银花、连翘、雷公藤等均有免疫调节作用。方中辅用茯苓、白术，目的在于顾护脾胃，药无过弊。患者长时间服用雄激素、环孢素等药物，且解毒凉血中药易致寒凉过抑，损伤脾胃，加重病情。三诊：患者轻微乏力，无发热及出血等不适，纳眠、二便正常。复查血常规：白细胞10.4×109／L，血红蛋白89g／L，血小板 24×109／L。原方去金银花、连翘，加用仙鹤草30g，鸡血藤30g，继服1个月后复查血象及骨髓，考虑转为慢性再障，后经阴阳双补治疗半年，患者病情趋于稳定，多次复查血象均示白细胞计数在正常水平，血红蛋白在95g／L以上，血小板波动在（40-60）×109／L。目前仍在随访中，维持正常的生活质量。