如何治疗“难治的”硬纤维瘤？

硬纤维瘤是一种局部侵袭性肿瘤，起源于成纤维细胞，由于局部侵袭性强，可能导致严重的功能损失，当肿瘤累及重要器官时后果更为严重。其临床表现、生物学行差异较大，目前还没有研究发现不同硬纤维瘤之间生物行为差异的原因。目前该病缺乏公认的最佳的治疗方法，不同患者的治疗方案取决于各种因素，需要“个体化”的治疗，并且是一个多学科治疗的过程。该病的主要治疗目标是局部控制。以相对小的功能损失获得最大限度的局部控制，同时在制定治疗方案时需要兼顾治疗期间及治疗后的生活质量和肿瘤控制情况，由于其并非高度恶性肿瘤，权衡生活质量和肿瘤控制变得十分重要，也是个体化治疗方案确定最重要的两个方面。下面是硬纤维瘤的一个系统介绍，希望通过这些介绍使患者能够更好地理解硬纤维瘤是一种怎样的疾病，能够更好地配合医生治疗。

1、发病率

硬纤维瘤属于罕见的肿瘤，每年的发病率为2-4例/百万人，平均年龄在40岁左右，女性发病率稍高。目前尚不知该肿瘤的确切病因，但激素，遗传和物理因素在肿瘤的发生发展中都起到了一定程度的作用，与肿瘤的发生和生长有关。尽管硬纤维瘤多数是特发性的，但从临床观察到相关基础研究均发现该病与雌激素，妊娠、外伤有关。

部分患者合并家族性腺瘤性息肉（FAP）。约7.5％的硬纤维瘤患者是家族性腺瘤性息肉（FAP）病例。文献报道12C15％的FAP患者发展硬纤维瘤。硬纤维瘤在一般患者中最常涉及腹壁以外的部位，而在FAP患者，主要有累及腹壁。肠系膜硬纤维瘤是FAP患者死亡的第二大原因。一般有APC家族史，APC密码子突变，腹部手术史和性别为女性是该病的危险因素。

该病通常表现是一个缓慢增长的肿物，不伴有疼痛或不适。根据肿瘤生长的部位可能导致相应的症状，如神经功能异常，关节活动受限或腹部不适。而少数一些硬纤维瘤病例有自我缓解的情况；大部分病例中，肿瘤缓慢进展并需要进行治疗。很多人不断进步，需要处理的。有研究发现在不同年龄段，硬纤维瘤的生长速度不同，有相对稳定的一段时期。

2、病理表现

大体上，肿瘤质韧，肿瘤周边有假包膜。显微镜下可见梭形细胞，胶原纤维。免疫组化一般提示Vimentin，SMA阳性，S-100和角蛋白阴性。X染色体失活表明硬纤维瘤是一种细胞的单克隆增殖，而不是一种反应性的疾病。98％的散发硬纤维瘤患者β-cantenin突变（CTNNB1）。并且CTNNB1突变是复发的高位因素，CTNNB1与伤口愈合瘢痕过度增生有关。。硬纤维瘤与家族腺瘤性息肉（FAP）已被证明与大肠息肉（APC）基因突变有关。CTNNB1和APC是Wnt信号通路的组成部分，在β-catenin蛋白导致的T细胞活化的稳定或突变基因导致TCF / LEF。最近的研究已经表明，增殖活跃的肿瘤可以通过联合使用酪氨酸激酶抑制剂、PDGFR-A/B抑制剂和/或COX-2抑制剂治疗。因此目前新的治疗方法包括酪氨酸激酶抑制剂联合COX-2抑制剂的治疗。

3、治疗方法

硬纤维瘤病理上表现是良性肿瘤，不会转移。然而，该肿瘤局部侵袭性极强，因此硬纤维瘤治疗的主要目标是局部控制。腹壁外硬纤维瘤很少是致死性的疾病，一般都是由于肿瘤进展或治疗带来的并发症导致功能损失或生活质量下降。目前缺乏循证医学证据等级为I级的随机对照试验比较各种治疗方式的相对有效性。可选择的治疗方案包括观察、手术、化疗、放疗、药物治疗等。根据每位患者不同的情况选择适当的治疗方法，以可以接受的并发症发生情况实现肿瘤局部控制。

4、非手术治疗

硬样瘤的生物行为仍然不是十分清楚。一些报道发现少部分硬纤维瘤患者的病变在长时间内保持稳定，之后甚至自行消退。手术并发症以及术后复发率高等问题使得医生目前更倾向采取一种保守的治疗方法。对于部分病例应采取“等待和观察”。基因检测可能有助于确定患者在复发的风险，并根据一些分子类型特点对高危患者选用合理的药物。

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1、观察治疗

局部浸润性强和复发率高使外科手术具有挑战。对于肿瘤进行激进的外科切除所带来的并发症或功能损失甚至比肿瘤进展或肿瘤本身造成的后果更为严重。对于每位患者或每一个病例，都必须采用个体化的治疗，需要多学科，多种方式的治疗。可接受的术后功能和外观要求会因人而异，在制定治疗方案过程中需要考虑患者的职业，生活习惯，现有功能情况等。为了避免手术或放疗带来的并发症，在部分患者进行一段时间的观察和严密随访可能使最为合适的治疗方案。目前的治疗趋势是对于无症状的硬纤维瘤患者采取观察的办法，对于可能危及重要结构或持续生长的肿瘤进行积极治疗干预。

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2、全身治疗（药物治疗）

对于不能切除或复发的病例可以考虑进行药物治疗。可用的药物治疗包括激素治疗，非甾体类抗炎药（NSAIDs），干扰素和化疗。使用激素疗法治疗是基于肿瘤与妊娠或避孕药服用有关，此外，有绝经后肿瘤自行消失的报告或卵巢切除术后肿瘤自陷的情况。激素治疗和其它药物联合（非甾体抗炎药，维生素C，华法林）的有效率在50％。最常用的治疗方案是120mg/天的他莫昔芬联合舒林酸。文献报道该方案的反应率超过50％ 。对于无法耐受的患者可以考虑使用低剂量或标准剂量的抗肉瘤化疗治疗，小剂量甲氨蝶呤、长春已被证明是可以控制肿瘤进展的化疗方案。更强的化疗方案包括以阿霉素和异环磷酰胺为主的化疗。虽然目前尚无最佳治疗方案，但患者对标准的抗肉瘤化疗有很快的治疗反应，尤其是含阿霉素的方案。化疗的使用必须权衡的潜在副作用。伊马替尼有一定的抗肿瘤作用。有报道发现道索拉非尼对于硬纤维瘤有一定控制作用。雌激素抑制剂他莫昔芬目前用于雌激素受体阳性的乳腺硬纤维瘤患者。最新的研究表明，mTOR在肿瘤生物学中发挥重要的作用，特别是当APC /β-catenin通路异常时。目前正处于临床试验阶段。

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3、放射治疗

回顾性研究表明，放射治疗可以提高硬纤维的局部控制，可以作为主要治疗手段也可以作为其他治疗的辅助治疗方法。综合文献，我们可以得出结论：单纯放疗或手术联合放疗的局部控制率均显著好于单纯手术治疗（无论手术边界如何）。特别是对于手术切缘阳性的病例，单纯放疗或放疗联合手术治的优势更为明显。最为主要的意义是对于切缘阳性的病例建议加做放疗，对于无法切除的病例建议考虑单纯放疗。但放疗也会带来并发症，对于剂量高于56Gy的短期或长期放疗并发症发生率17％。最好的结果是大剂量放疗，可以控制肿瘤无进展达到2年的时间。放射剂量小于50Gy时，单纯放疗的复发率即显著增加。但对于联合治疗来说，单纯放疗和联合治疗差别就没那么明显。放疗最常见并发症是纤维化，皮肤感觉异常，水肿，骨折，局部皮肤灼伤。

5、手术治疗

手术切除是硬纤维瘤的主要治疗方式，特别是手术切除带来的功能和外观损失可以接受时，手术切除的局部控制率在75C80％。但当肿瘤邻近重要结构，如血管神经内脏等，手术的并发症发生率将大幅增加。尽管手术切除的局部控制率较高，但文献报道的局部复发率从24％到77％不等。虽然对于软组织肉瘤切除，切缘会影响复发率，但对于硬纤维瘤来说，两者的关系没有那么明确。有些研究表明切缘并不决定复发率。对于复发肿瘤来说，如果能够达到初次手术切除的边界，仍然建议考虑手术切除。对于无法彻底切除的肿瘤应当考虑保留功能控制肿瘤的治疗。在全身治疗和/或放疗失败的患者，有时唯一的选择就是截肢，这种情况下建议密切随诊，如果没有疼痛、功能丧失、感染等建议暂时观察。

总结：

对于没有症状，无进展，远离重要结构的病例：严密随诊

对于有症状，进展，邻近重要结构的初诊或复发病例：

1、当手术切除带来的功能损失较小，外观可以接受：外科切除；

2、手术切除切缘阳性，手术+放疗；

3、功能或外观损失严重：放疗

4、无法切除：放疗、化疗等；

5、无法切除且伴有疼痛、功能丧失、感染等：截肢。