脑膜癌病的诊治研究进展有什么？

脑膜癌病(meningealcarcinomatosis，MC)又称脑膜转移瘤、柔脑膜转移或癌性脑膜炎是恶性肿瘤细胞广泛转移浸润软脑膜、蛛网膜下腔所导致的累及中枢神经系统的严重并发症，其发病率约占所有肿瘤患者的3～5％，位居中枢神经系统转移性并发症的第三位，随着肿瘤患者生存期的延长以及影像技术的进步，其发病率逐年升高[1]。虽然本病自首例报道至今已有140多年的历史，但是此病的研究进展却十分缓慢，随着分子生物学检测技术和靶向药物在临床中的广泛应用，本病的诊治有了一定的进步。

1、诊断

目前MC传统的诊断主要依靠临床表现、脑脊液细胞学和影像学检查。其症状和体征随累及神经轴的水平不同表现为多种多样从而缺乏特异性。肿瘤细胞可以直接浸润脑组织、颅神经、脊髓及脊神经而表现出相应症状，也可以通过影响脑脊液循环间接引起颅脑高压的症状和体征。MC早期临床症状复杂有时甚至十分隐匿难以觉察，临床医师应提高认识，对不明原因的颅内压增高、精神异常、脑脊髓及神经受累等症状应考虑到MC的发生[1,2]。

1.1脑脊液细胞学

脑脊液中查见癌细胞常被认为是诊断MC的金标准。但在疾病早期阳性率低，虽然特异度高但灵敏度却较差。在神经损害或是MRI提示异常处取至少10.5ml脑脊液送检细胞学检查有益于提高细胞学检验的阳性率。研究显示首次腰穿脑脊液阳性率为45％，再次腰穿的阳性率可提高到80％～90％，三次以上腰穿检查无益于提高细胞学的阳性率[3]。即便是拼命的查脑脊液仍有5％的患者脑脊液检查不能发现异常,因此结合临床及MRI表现显得尤为必要。

1.2强化核磁共振强化MRI常作为检查MC的首选影像学手段，虽然特异性较脑脊液细胞学检查低(77％VS100％)，但敏感性几乎与脑脊液细胞学检查相当(76％VS77％),其典型表现为脑膜增厚或伴有结节、脑膜线形或条索样强化、脑膜弥漫性强化、有时可见尾征等直接征象，并伴有脑实质容量变小、脑水肿、脑室周围水肿等继发性改变[4]。值得注意的是MRI检查有10％的假阳性率，因此仅凭MRI表现诊断MC是不可取的。

1.3生化指标脑脊液中蛋白质水平、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白、β-葡萄醛酸苷酶以及癌胚抗原等都对MC有较高的敏感性，但缺乏特异性[5]。目前研究发现许多与肿瘤的侵袭性、血管生成和转移相关的特异性生化标志物将有助于MC患者更早的得到诊断和治疗。最近一项研究表明表皮生长因子受体(VEGF)对于检测脑脊液中恶性肿瘤细胞具有良好的灵敏度和特异度[6]。VEGF产生于内皮细胞的增殖和肿瘤血管的生成，在MC的高危人群如肺癌、乳腺癌以及恶性黑色素瘤患者中进行VEGF的适时检测，将有利于MC患者的早期治疗。趋化因子在肿瘤细胞转移、增殖和粘附过程起着重要作用，例如趋化因子CXCR4以及人基质细胞衍生因子1(SDF-1)在乳腺癌细胞侵袭和转移中发挥着重要作用，它们可以增加血管的通透性，从而导致肿瘤细胞轻易的透过脑微血管内皮细胞。此外像CXCR1、CXCR2、CXCL-8、EGFR等分子标记物的诊断价值也在进一步研究中[6、7]。

目前国内诊断MC多采用以下标准:

①有明确的癌症病史;

②临床上有新近出现的神经系统症状和体征;

③典型的CT、MRI影像学表现;

④脑脊液细胞学检查阳性;凡具备①、②项加上③或④项即可确诊,即:如果患者有原发肿瘤存在,且有单独明确的影像学表现,即使脑脊液细胞学检查结果阴性也可诊断为MC。这一诊断标准有益于提高MC诊断的准确性，但细胞学及MRI表现在疾病早期的诊断中敏感性较差，结合生化指标的检测有助于早期诊断，但诊断的可靠性仍需进一步研究。

2、治疗

目前MC的治疗效果不理想，治疗相关毒副作用大，尚无统一的指导原则。传统的治疗手段主要包括手术、放疗、全身及鞘内化疗等[1,2,8,9,16]。治疗目标主要是改善或稳定神经功能、延长生存时间，提高生活质量。

2.1外科治疗

神经外科通过放置Ommaya囊给予患者脑室内化疗，较传统的腰椎穿刺鞘内给药相比更加安全、方便、痛苦小，而且脑室内给药能更好的使化疗药物均匀的分布于脑脊液中。可以通过增加Ommaya囊内给药频率，以建立脑脊液里化疗药的基础浓度，达到类似阿糖胞苷脂质体样的疗效。最近Lin等[10]人将Ommaya囊与脑室腹腔分流管结合在一起，形成一种化疗-分流一体管，此管能够在暂时关闭分流管后行脑室内化疗，从而有效解决分流患者不能行Ommaya囊置入的问题。通过这种一体管治疗后24例患者的无进展生存期及总生存期分别为14周和31周。虽然手术熟练后并发症的发生率较低，但是手术的风险以及Ommaya囊的感染仍不可忽视。

2.2放射治疗

放疗是治疗MC的一种常用手段，特别是伴有大块软脑膜病变的患者,因为研究表明脑室内化疗仅能穿透脑实质至室管膜外3mm的距离，对于直径≥3mm的MC全脑联合局部放疗常常是必不可少的。此外对颅神经、脊神经根病变部位以及经放射性同位素脑室造影确定的导致CSF流动不畅的部位常需要增加局部放疗。放疗的主要目的是缓解症状和疼痛，缩小肿块，解除脑脊液循环障碍等[11]。Morris等[12]人对125例非小细胞肺癌MC患者进行回顾性分析发现虽然放疗可使神经功能障碍暂时稳定，但是并不能够提高患者的生存时间。此外因全脑全脊髓照射易伴高死亡率和严重的骨髓抑制，MC并不推荐全脑全脊髓照射[13]。

2.3化疗

2.3.1鞘内化疗

鞘内给予抗肿瘤药物被认为是治疗MC的可靠方法。常用的亲水性化疗药物直接鞘内给药可以杀灭肿瘤细胞沉积在脑膜所形成的亚临床病灶和漂流在脑脊液中的肿瘤细胞，防止进一步种植的发生。局部鞘内化疗已被广泛应用，并且对提高患者生存期有一定作用[14]，但是其毒副作用也很常见。例如局部鞘内化疗药物常会引起蛛网膜炎，患者必须在鞘内化疗前口服地塞米松，以预防蛛网膜炎。给药途径有经Ommaya囊和腰穿。鞘内化疗可选择的药物很少,主要是甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)和噻替哌3种,以及生物制剂IL22、α-IFN、LAK。

2.3.2全身化疗

如何在患者能够耐受的毒性范围内使化疗药物更多的透过血脑屏障、血脑脊液屏障是全身化疗面临的主要难题。目前经验治疗证实大部分MC患者能够从全身化疗中获益，主要是考虑到：MC患者的血脑屏障、血脑脊液屏障遭到破坏;全身化疗能够使鞘内化疗药物渗透不到的病灶得到控制;还能使原发病灶未能控制的患者从中受益。目前通过全身化疗能使脑脊液中达到治疗浓度的药物十分有限，主要有BCNU、CCNU、VM-26、FT207和HD-MTX等，并常与其他药物联合应用。在Oechsle等[17]的一项回顾性研究中发现全身化疗是影响MC生存时间的重要因素，其作用甚至较局部化疗更加重要。

2.4新兴治疗

分子靶向药物以其疗效确切、副作用小、患者耐受性好在临床中得到广泛应用，这为脑膜转移瘤的治疗开辟了一个新思路。其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)类药物在肺非小细胞肺癌治疗中应用最为广泛，目前在非小细胞肺癌MC治疗中已有报道。然而同样作为EGFR-TKI类药物的吉非替尼和厄洛替尼，其透过脑脊液的能力却存在很大差异，最近一项研究发现厄洛替尼渗透过脑脊液的能力远较吉非替尼高，因此在患者经济能力允许的情况下强烈推荐患者首选厄洛替尼治疗肺腺癌来源的MC，而且厄洛替尼对吉非替尼治疗失败的患者仍然有效[18～20]。

贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可以特异性的与血管内皮生长因子(VEGF)结合，抑制血管内皮生物活性，减少新生血管形成，进而达到抑制肿瘤生长的目的。目前贝伐单抗已在结直肠癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、胶质瘤等恶性肿瘤治疗中的广泛应用，而且新近研究显示其在治疗脑转移瘤方面效果显著[21]，特别适合伴有脑内转移的MC，而且目前已有应用贝伐单抗治疗恶性胶质瘤脑膜转移的报道[22]。对于人类表皮生长因子受体基因(HER-2)阳性的乳腺癌脑膜转移患者，曲妥珠单抗也是一种不错的选择，而且还可以用于Ommaya囊内注射[23]。

近年来,许多新化疗药的问世给MC的治疗带来了广阔的空间。替莫唑胺是一种新型的口服烷化剂，可透过血脑屏障，进入脑脊液，而且毒性作用小，在MC治疗中应用较为广泛。但是最近一项二期临床试验[24]结果显示一线单独应用替莫唑胺治疗MC有效率低(15.8％)。也有个案报道全身应用来曲唑及三苯氧胺化疗对乳腺癌脑膜转移。