慢性丙型肝炎的抗病毒治疗

自从干扰素应用于慢性丙型肝炎的抗病毒治疗以来，尤其是聚乙二醇干扰素的开发和利巴韦林的应用，随着临床实验研究的进一步深入，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的治疗，成为慢性丙型肝炎抗病毒治疗的“金标准”，为慢性丙型肝炎的治愈带来了巨大的希望。但慢性丙型肝炎的抗病毒治疗受多种因素的影响，特别是受病毒基因型、病毒载量、患者年龄和肝脏的纤维化程度、治疗药物的种类和剂量、联合治疗和疗程的影响，临床实践中仍需根据患者的情况作个性化治疗，临床尚需对以下方面加以注意。

一、谁需要治疗

慢性丙型肝炎由于大多数患者的ALT仅轻度升高，甚至完全正常，因此多数患者在慢性肝炎阶段常常不会感觉到不适，有些患者一旦出现明显不适时，已经进展到肝硬化，因此不能以是否有临床不适来决定治疗。临床研究显示，慢性丙型肝炎尚与脂肪肝和糖尿病的发生相关，甚至有学者认为是代谢性疾病，即使在血清ALT持续正常者中，有0％～60％存在显著的肝脏组织纤维化，越来越多的证据表明，即使在肝脏组织学损伤轻微者，即所谓的“无症状病毒携带者”，也有为数不少的患者的生活质量受到影响，生活质量的影响程度与ALT水平不相关。以上结果表明，在对ALT者不可简单地认为肝脏组织炎症轻，最好进行肝脏组织学检查，以明确治疗的必须性。慢性丙型肝炎病毒感染的慢性化率高达50％-80％，因此患者一旦发现感染，常常为慢性感染，由于慢性丙型肝炎病毒感染这ALT是否正常与干扰素抗病毒疗效不相关，因此，一旦发现患者慢性感染HCV，即应进行抗病毒治疗。

二、疗效评价和治疗目标

病毒的长期存在是慢性丙型肝炎进展的主要原因，要阻断疾病的发展，通过抗病毒治疗而清除病毒是根本手段，因此，慢性丙型肝炎抗病毒治疗的目标是清除病毒达到治愈。大量的研究显示，在停止治疗后的6个月如果仍无复发(持续病毒应答)，则可以长期保持病毒检测阴性，因此评价慢性丙型肝炎的疗效指标是持续病毒应答率。

三、治疗药物的选择

当前上市的具有抗丙型肝炎病毒活性的药物是干扰素，无论是普通干扰素还是聚乙二醇干扰素，单独治疗的效果均不理想，需要与利巴韦林联合治疗。当前所有的研究都显示，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的治疗疗效要显著高于普通干扰素，因此，在可能的情况下尽量选用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，此也是慢性丙型肝炎抗病毒治疗的金标准。聚乙二醇干扰素有罗氏公司生产的40 KD(派罗欣)和先灵保雅公司生产的12 KD(佩乐能)两种。派罗欣的剂量不需要根据体重而调整，即可以使用固定剂量，而佩乐能需要根据1.5μg/kg，每周皮下注射1次。对初治患者这两种聚乙二醇干扰素的疗效无差异。利巴韦林对抗病毒疗效的贡献与干扰素相似，他主要影响持续病毒应答，不使用利巴韦林者容易复发。利巴韦林的剂量与疗效显著相关，在一定范围内剂量越大疗效越高，在可能情况下应当保证10.5 mg/kg/d。

四、根据治疗中病毒应答情况调整疗程

要获得持续病毒应答需要经过一段较长时间的治疗，疗程应当根据病毒的基因型来确定。对基因1、4、5和6型的疗程为48周，基因2和基因3型为24周，但这是最基本疗程。由于患者对治疗应答的模式有差异，临床应当根据患者的具体应答情况确定疗程，对有快速病毒应答(治疗4周病毒阴转，RVR)或完全早期应答者(治疗12周病毒阴转，EVR)患者，按照病毒基因型结束基本疗程即可，对治疗12周病毒未阴转而治疗到24周才阴转者，应当将疗程延长到72周，以便达到清除病毒的目的。慢性丙型肝炎抗病毒治疗疗程的关键是要在治疗过程中保持病毒一定时间的持续阴性，当前的研究显示，为了尽量提高病毒的清除率，治疗过程中病毒阴转后应当保持48周的阴性期。

五、副作用的治疗和药物剂量的调整

由于副作用的发生可降低患者的生活质量，降低患者对治疗的顺应性，因而降低患者对治疗的应答，约有10％～15％的患者因药物的副作用而停止治疗。因此，如何处理药物的不良反应，对完成整个疗程，提高SVR的获得几率具有重要的意义。IFN+RBV抗病毒治疗常见的不良反应主要有发热、流感样症候群、外周血中性粒细胞下降、血小板计数降低、贫血、体重减轻和脱发等。这些不良反应均不是永久性的，在完成疗程停药后都将恢复。对发热明显者可在IFN注射前口服1片去痛片，即可防止和降低发热的程度，发热多在注射的前数次，随后逐渐消失。

IFN对骨髓有抑制作用，因而在IFN治疗过程中可发生外周血中性粒细胞减少，下降的程度和发生率随着药物剂量的增大而加重。中性粒细胞绝对计数在1.0×109/L以上，多数患者还可以耐受，不需进行处理，当低于1.0×109/L高于0.75×109/L时可使用一些具有升白细胞功能的药物，低于0.75×109/L时，需要降低药物剂量，而低于0.5×109/L时需要停药。由于抗病毒治疗的疗效与IFN的剂量和疗程相关，无疑过早的降低剂量和终止治疗，将使这些患者不能获得SVR。因此，要求患者严密观察中性粒细胞的变化，当患者的中性粒细胞计数降低到一定程度时，及时进行临床处理，保证患者使用有效的IFN剂量和完成整个疗程。

血小板降低的发生几率要低于中性粒细胞，血小板减少症发生率不到5％。对血小板减少的临床意义评价应当从临床实际出发，首先血小板减少是否出现临床表现，有临床表现者如皮肤粘膜瘀点瘀斑、牙龈出血等，即使血小板计数5.0×109/L也应当进行处理，计数在2.5×109/L～3.0×109/L，无临床症状也可以在严密观察下进行治疗，但对于计数2.5×109/L者应当进行处理，需要降低IFN剂量甚至停药。

在IFN+RBV抗病毒治疗中约有1/3的患者出现不同程度的贫血，15％患者的血红蛋白下降到10g/dL以下，主要的原因为RBV引起的红细胞破坏增加。贫血的发生常常需要将RBV的剂量降低20％～25％。当血红蛋白下降到10g/dL～8.5g/dL时，需要减少RBV的剂量，当低于8.5g/dL时则需要停用RBV。为了完成整个疗程，血红蛋白的减低也可使用促红细胞生成素治疗，特别是对曾经治疗而因停止RBV使用而失败者。由于RBV的联合应用可显著提高普通IFN或PEG-IFN抗HCV治疗的疗效，不论从经济学和疗效考虑应注重RBV与IFN的联合使用,应当根据临床情况合理的处理，在对症治疗无效的情况下才考虑降低IFN或RBV的剂量，否则将显著影响抗病毒疗效。