2011《NCCN黑色素瘤临床实践指南》解读

2011年4月13日，美国国立综合癌症网络（NCCN）发布了2011年第3版《黑色素瘤临床实践指南》，新版指南主要增加了将美国FDA最新批准上市的新药CTLA-4单抗ipilimumab用于治疗进展期或转移性黑色素瘤的推荐，同时也增加了5年长效干扰素辅助治疗的选择。

主要更新

1、推荐将ipilimumab用于进展期或转移性黑色素瘤患者（1类）。

霍迪（Hodi）等证实，与疫苗相比，ipilimumab治疗可使进展期或转移性黑色素瘤患者的总生存期延长3.7个月。但指南指出，由于可能导致免疫介导的治疗并发症，用药时的风险评估和（或）既往使用经验及密切随访都至关重要，否则将给患者带来潜在的严重自身免疫功能紊乱。

2、进展期患者治疗选择由根据一线、二线划分变为“在初始治疗失败后，若患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0~2或卡氏评分≥60分，可继续给予序贯治疗”。

3、将Ⅲ期患者（前哨淋巴结阳性或临床检查淋巴结阳性）辅助治疗中的干扰素选择修订为“大剂量干扰素治疗1年或长效干扰素α-2b治疗5年”，但这对于总生存的益处不明。

EORTC18991研究显示，对于1256例Ⅲ期术后患者，5年长效干扰素治疗组的5年无复发生存率显着高于观察组（45.6％对38.9％）。基于此结果，指南作出以上修订，该注释同样适用于淋巴结区域复发后再次行淋巴结清扫术后的患者。

4、新增放疗原则，提供了对放疗选择和剂量的建议。

放疗指征包括：手术无法切净的特殊部位，淋巴结囊外侵犯，转移淋巴结≥4枚，转移淋巴结直径≥3cm，颈部转移淋巴结≥2枚、直径≥2cm，行淋巴结清扫后局部再次复发（均为2类）；但目前尚有争议。

对于脑转移患者，可选择行立体定向放疗或全脑放疗；在脑转移灶切除后，考虑行全脑辅助放疗（2类证据）。

病理报告

1、“有丝分裂率”更改为“真皮层有丝分裂率”；“有无卫星灶，若有，须写入报告”更改为“有无微卫星灶，若有，须写入报告”。

2、增加对“单纯粘连”的描述；不良指标增加“克拉克（Clark）Ⅳ级”，去掉“年龄更轻”。

活检病理原则

1、增加描述Clark分级（对于病灶≤1mm者推荐，＞1mm者最优）；

2、活检边缘及深度（阳性或阴性）；

3、是否有单纯粘连形成（单纯粘连对混合粘连）；

4、使用荧光原位杂交（FISH）技术检测组织学不明病变；

5、真皮层有丝分裂率应通过“热点”技术测定，记录每平方毫米的数量。

分期检查

1、对于ⅠA期，删除“影像学检查仅限于评价特异症状或体征”，改为注释。

2、对于ⅠA、ⅠB期低危患者（病变厚度≤0.5mm，有丝分裂≤2/mm2），除非有特殊的临床适应证，否则不推荐常规行前哨淋巴结活检（SLNB）（2B类）。

临床分期

0期原位癌或ⅠA期增加“无溃疡”；对于IA期，强调“有一个或多个不良预后因素”。

影像学检查

将“若出现症状、体征、实验室检查异常等临床指征，可行影像学检查”改为“考虑行基线影像学检查分期”（适于所有分期，2A类）。

随访

对于ⅡB~Ⅳ期无肿瘤证据的患者，改为每6~12个月进行胸部X线和（或）CT或正电子发射体层摄影（PET）-CT复查；不推荐行常规血液学检查。

活检原则

对于某些术后切缘阳性的患者，增加了“局部以咪喹莫特治疗或放疗”的建议（2B类）。

手术切缘判定

扩大切除的切缘计算应以手术当时实际切除的切缘为准，而非病理医生根据大体标本或镜下测量的切缘。

广泛转移的患者

1、基于靶向治疗的发展，推荐若符合临床试验要求，应获取组织作遗传学分析。

2、大剂量白细胞介素2（IL-2）不能用于器官功能不全、一般情况差、未治疗或有症状的脑转移患者。

3、对于脑部转移病灶小、肿瘤周围无明显水肿者，IL-2治疗可予考虑。多药联合方案及大剂量IL-2治疗处理复杂，毒副作用大，须在有丰富经验的中心开展。可考虑对无症状脑转移患者行切除和（或）放疗，对有症状者行姑息性切除和（或）放疗或最佳支持治疗。

根据美国国立综合癌症网络（NCCN）黑色素瘤指南，并结合中国的临床实际及相关循证医学依据，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）黑色素瘤专家委员会于2008年4月制定了《中国黑色素瘤诊断治疗共识》，作为对中国黑色素瘤患者的治疗推荐。

随着国内黑色素瘤诊治的逐步发展及多项临床研究结果的公布，CSCO黑色素瘤专家委员会于2009年参照NCCN指南并结合中国实际，制定了《中国黑色素瘤诊治指南（2009版）》，并在临床推广使用。2011年4月，随着国内关于术后大剂量干扰素辅助治疗、伊马替尼治疗c-kit突变黑色素瘤患者等多项临床研究的发表，CSCO黑色素瘤专家委员会对2009版中国黑色素瘤诊治指南进行了修订，此次修订由国内外20多位黑色素瘤专家共同参与，新指南预计在2011年CSCO大会上正式发布，这无疑将进一步提高国内黑色素瘤诊治的科学性与规范性。

新版《中国黑色素瘤诊治指南》解读

流行病学：新增中国黑色素瘤的流行病学、发病特点及预后特征，指出我国患者原发灶溃疡比例高、厚度深、病理类型以肢端和黏膜黑色素瘤为主等明显不同于欧美患者的特点，但关于肢端、黏膜黑色素瘤大规模研究的数据仍较为缺乏。

病理：新增了新的分型和中国黑色素瘤基因突变情况。近期研究显示，某些类型黑色素瘤与特异的基因变异相关，由此将其分为5型：肢端型、黏膜型、慢性日光损伤型（CSD）、非CSD型和原发病灶不明型（也可归入非慢性日光损伤型）。对于国内常见的肢端型和黏膜型，患者发生KIT基因变异较多，其次为BRAF突变。该分型有利于后续治疗方案制定和准确地把握患者预后。

放疗参照NCCN指南推荐，中国指南也提出了针对中国患者的放疗建议，但基于多项对于放疗后患者生存期的研究结果，术后放疗的益处仍有争议。

辅助治疗：新增了中国实践经验，对于肢端黑色素瘤，推荐大剂量干扰素治疗1年（1500wiu/m2，第1~5天，共4周；900wiu，每周3次，共11个月）；对于ⅢB~ⅢC期、转移淋巴结≥3枚的患者，1年方案较有益（2类证据）。

其他：对于进展期或转移性黑色素瘤患者的全身治疗，新增了中国临床试验证据，对于伴有KIT基因突变或扩增的患者，建议以伊马替尼400mg，每日一次治疗（2类证据）。其他治疗选择（如ipilimumab等）主要参考了国外的临床证据。