慢性肾衰竭钙磷代谢紊乱的诊断

钙磷代谢紊乱及其骨病是慢性肾衰竭特别是透析患者的重要并发症之一。当肾小球滤过率(GFR )从60 ml/(min•1.73 m2)下降到20 ml/(min•1.73m2)时，高磷血症的发生率由1％增加到30％，继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)的发生率由17％增加到85％。过去认为，钙磷代谢紊乱引起的主要是骨骼的病变，称之为“肾性骨营养不良(renaloseodystrophy,ROD)”。近年来认识到慢性肾脏病(CKD)的长期骨矿代谢异常会引起全身血管钙化,与心血管事件的发生及死亡密切相关。

既往对于CKD 5 期，特别是已进入长期肾脏替代治疗患者的钙磷代谢状况及其对预后的影响有较多研究。2011年发表的Floege等[4]的研究显示：血iPTH、血钙、血磷浓度与全因死亡风险性的关系均呈现出U型曲线关系，即过高或过低的值(iPTH600 pg/mL或 75 pg/mL，Ca2.75mmol/L或2.10mmol/L，P 1.13mmol/L 或1.78mmol/L)均导致全因死亡风险增加。其中，在矿物质代谢异常的指标中，高磷血症与CKD 患者死亡独立相关。

研究结果表明，CKD 患者血磷每升高1mg/dl，全因死亡的风险就增加18％，其对于患者生存的影响远比血钙和iPTH显著。无论对于是否进入透析的CKD 患者来说，钙磷代谢状况的监测与处理相当重要。

一、CKD-MBD定义

CKD-MBD是指慢性肾脏病患者中，系统性矿物质和骨代谢紊乱，包括以下任一项或多项:

(1)钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)或维生素D代谢异常;

(2)骨的转换、矿化、容积、线性生长或强度异常;

(3)血管或者其他软组织钙化。

二.CKD-MBD诊断及评估

1、生化指标

成人CKD 患者的生化指标异常出现在CKD 3 期，所以，KDIGO 和KDOQI

均推荐成人从CKD 3 期开始监测患者钙、磷和PTH 浓度，新的指南更强调对CKD 3-5期患者个体的血清钙、磷共同评估,指导临床治疗,尤其要重视降磷治疗,而不强调用钙磷乘积指导临床治疗。

2013年，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)发布的《CKD评估与管理临床实践指南》中：推荐当GFR45 ml/(min•1.73 m2)(GFR分级G3b-G5)时至少检测一次血钙、磷、PTH和碱性磷酸酶( ALP)活性作为基线水平。

对于血磷，KDIGO建议当GFR45ml/(min•1.73 m2)(GFR分级G3b-G5)时，根据当地的实验室参考值维持血清磷在正常范围内。

对于GFR45ml/(min•1.73 m2)(GFR分级G3b-G5)患者的最佳PTH水平目前还不明确。KDIGO建议对于PTH水平高于正常值上限患者的，应首先评估高血磷、低血钙和维生素D缺乏情况。KDIGO 研究发现，CKD 5D 期患者PTH 浓度不能预测骨病的病理类型和骨折的发生，全段PTH 浓度维持在正常值高限的2 ～ 9 倍( 130 ～ 600 ng /L) 时对骨组织学的影响变化不大[13]。所以KDIGO 建议CKD 5D期患者PTH

浓度维持在正常值高限的2 ～ 9 倍，并且在此范围内，当PTH 浓度出现变化时，应及时调整治疗防止PTH 浓度超出此范围。

2、骨病变

对于骨病的检查强调PTH和ALP对于监测骨转化的重要性,不建议常规应用骨密度(BMD)检查，因为不同于普通人群，BMD不能预测骨折风险，而且BMD不能预测肾性骨营养不良的类型。骨活检主要用于CKD3-5期的患者存在如下但不限于以下各种情况，不能解释的骨折、持续骨痛、不能解释的高钙血症、不能解释的低磷血症、可能的铝中毒及CKD-MBD患者〔肾移植患者〕接受二膦酸盐治疗前，无明显诱因出现病理性骨折(如低PTH、低ALP、疑诊铝中毒等)或临床评价困难、难以治疗时。

3、血管钙化

骨外钙化是CKD-MBD 的一个组成部分，包括动脉钙化和心脏瓣膜钙化，其发病率和严重程度随肾功能的恶化而增加。普通人群的动脉粥样斑块钙化与心血管事件相关，而在CKD 人群中，冠状动脉和全身性血管钙化发病率更高，且更为严重。

血管钙化的检查虽然CT技术更为精确,但是用X线平片检查前臂的血管瘘或腹部也足以判断有无血管钙化,超声心动图可以判断心脏瓣膜钙化情况,对于已存在血管或瓣膜钙化的CKD 3-5期患者是心血管事件最高危人群。

4、磷结合剂

许多临床试验表明，磷结合剂可以有效降低血磷水平，能够改善骨病和组织钙化的预后。最近有证据提示磷结合剂不仅能降低血清磷和PTH 水平，还可降低成纤维细胞生长因子 23( fibroblast growth

factor - 23，FGF - 23) 水平。FGF-23可以通过抑制肾近曲小管上皮细胞的钠与磷协同转运蛋白减少磷的重吸收,从而使磷酸盐排出增多。FGF-23也能使1-α羟化酶活性降低,导致1, 25(OH)2D3的生成减少,从而降低血磷。磷结合剂降低 FGF - 23 的作用，不同于改善

SHPT 和肾性骨病所带来的治疗获益，特别是在早期 CKD 患者。

各种磷结合剂的使用应结合患者血钙浓度等因素选择。

临床常用磷结合

三、药物

每日剂量

氢氧化铝

1.425-2.85g

枸橼酸钙

1.5-3g

碳酸镁

0.7-1.4g(加碳酸钙0.33-0.66g)

醋酸钙与碳酸镁组合剂

醋酸钙435mg加碳酸钙235mg，每日3-10片

碳酸钙

3-6g

醋酸钙

3-6g

碳酸镧

3g

盐酸司维拉姆

4.8-9.6g

碳酸司维拉姆

4.8-9.6g

3、调整透析处方

血液透析每次能清除800mg的磷，腹膜透析每天能清除300mg的磷，常规透析方式不足以清除多余的磷。一项涉及493例血透患者不同治疗模式的多中心随机对照研究显示，治疗6 个月后血液透析滤过组患者的血磷水平较基线值明显下降( P 0.001) ，而血液透析组血磷水平与基线值比较变化不明显( P = 0.5) ，在校正了磷结合剂的使用后，血液透析滤过在血磷控制方面比低通量的血液透析仍有优势。有研究显示夜间长时间血液透析( 5- 6 晚/周，6-10 h /每晚) 可以明显的降低血磷水平，并能减少磷结合剂的使用。因此，对于血液透析患者可通过改变透析处方改善血磷控制。

(二)调整血钙

DOPPS 研究还发现，当血钙高于 2. 50 mmol /L 或低于2. 10 mmol /L 时，CKD 患者病死率显著升高。所以 KDIGO建议控制血钙浓度在正常范围内( 2.1-2.5 mmol /L)。低蛋白血症的患者需要计算矫正的血钙值,矫正Ca(mg/dL)=血清总Ca(mg/dL)+[4-血清Alb(g/dL)],如果血清总钙低于正常值，临床有低钙症状或血清 iPTH 高于目标值，可给与钙盐或维生素 D 制剂

。KDIGO不建议在没有维生素D缺乏的证据时常规服用维他命D补充剂或维生素D类似物来抑制非透析CKD患者PTH浓度升高。如果血钙高于目标值，应该对可能引起血钙水平升高的治疗进行调整如减少或停用含钙的磷结合剂，减少或停用维生素D 制剂，应用低钙透析液等。

(三) 纠正甲状旁腺功能亢进

继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是由于甲状旁腺继发性增生, PTH分泌过多,导致高转运型骨病和血管、软组织、心瓣膜等多处转移性钙化的一种严重影响患者生活质量的疾病,是CKD-MBD中最重要的病理类型。活性维生素D可在mRNA水平抑制PTH分泌;通过增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度抑制甲状旁腺细胞的增殖;促进肠道钙吸收增加血清钙水平，间接抑制甲状旁腺分泌 PTH。

在血钙偏低、iPTH升高时是使用活性维生素D的最佳时机，使用方法包括小剂量持续疗法:主要适用于轻度SHPT或中重度SHPT维持治疗阶段。用法:0.25μg,每日1次。大剂量冲击疗法:主要用于中重度SHPT,我国2005 年关于活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进中的合理应用的专家共识中推荐的剂量是：iPTH

300～500pg/ml，每次1～2g，每周2 次;iPTH 500～1000pg/ml，每次2～4g，每周2 次;iPTH 1000pg/ml，每次4～6g，每周2次。应用活性维生素D常见的副作用包括升高血钙，以及加重高磷血症，因此治疗过程中应密切监测血钙、磷水平。如果出现血钙升高应减少含钙的磷结合剂用量或使用不含钙的磷结合剂，同时使用低钙透析液透析。严重高血钙时应减少活性维生素D的用量或停用。如果血磷未能很好控制，血钙水平又随治疗升高时，导致钙磷乘积升高，转移性钙化的危险增加。

其他还有活性维生素D衍生物，有同样抑制PTH的作用，而较少导致高血钙和高血磷;钙敏感受体(CaR)激动剂可降低患者血钙，同时显著降低PTH，抑制甲状旁腺增生，有利于应用含钙的磷结合剂;药物治疗无效者,即难治性SHPT患者建议甲状旁腺切除(PTX)治疗。

四、中医治疗慢性肾衰竭钙磷代谢紊乱

关于慢性肾衰竭钙磷代谢紊乱中医学中无明确概念，目前学者大多将其归于中医的“骨痿”、“骨痹”、“骨枯”、“骨极”、“劳”等范畴内。早在《内经》中就有“肾气乃伤，高骨乃坏”的论述，这与现代医学的肾性骨病有着相似之处。中医自古认为骨由肾所主,肾生骨髓,其充在骨。肾精充沛,才能营养骨髓,骨髓充盈故而骨得所养,生长代谢平衡,筋强骨健。

各种病理因素使肾气衰弱,造成慢性肾衰,使精不能生髓,骨失所养而出现本病。所以中医认为肾性骨病其标在骨,其本在肾。肾性骨病的中医病因病机可概括为以肾髓亏为本,兼见肝脾失调,血瘀为标。CRF 患者各中医证型之间钙磷水平存在一定差异，阴阳两虚证血钙磷代谢紊乱程度最为严重，其次为肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、气阴两虚证，脾肾气虚证血钙磷代谢紊乱程度较低。

肾性骨病多以肾虚为本。但肾性骨病非单纯的肾骨病,并非单用补肾壮骨法即可奏效,亦不可纯补、蛮补、峻补,否则易致闭门留寇之弊;在辨证的基础上灵活运用,目前临床上根据不同证候特点,常见补肾活血、健脾益肾、理气活血、泄法解毒等法,攻补兼施,扶正祛邪而使肾精充足,髓养筋骨,因其常见肝脾兼病,兼见湿邪、瘀血、浊毒,因而在辨证施治的过程中需灵活运用,辨准病位、祛邪扶正,以奏疗效。