甲基丙二酸血症的临床表现及治疗

甲基丙二酸血症也称甲基丙二酸尿症，呈常染色体隐性遗传。

由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（维生素B12无反应型）或辅酶腺苷钴铵缺乏（维生素B12反应型），使L-甲基丙二酸不能转变为琥珀酸而在血中蓄积所致。

遗传性甲基丙二酸血症有多种生化缺陷，包括两种变位酶酶蛋白(mutase apoenzyme)缺陷产生的完全性变位酶缺陷(complete mutasedeficiency，mut0)和部分缺陷(partialdeficiency，mut-1)；两种腺苷钴胺素(AdoCbl)合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶(mitochondrial cobamidereductase，cblA)缺乏和线粒体钴胺素腺苷转移酶(mitochodrial cobalamin adenosyltransferase，cblB)缺乏；以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素(MeCbl)合成缺陷(cblC，cblD，cblF)，患者为遗传缺陷mut0，mut-，cblA和cblB时仅有甲基丙二酸血症，临床表现相似，缺陷为cblC，cblD，cblF时产生甲基丙二酸血症和同型胱氨酸尿症(homocystinuria)。

甲基丙二酸是甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在甲基丙二酰辅酶A变位酶及维生素B12的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或维生素B12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，琥珀酸脱氢酶活性下降，线粒体能量合成障碍，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。患者脑组织病理分析可见脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、丘脑及内囊细胞水肿，均与线粒体功能不良有关。

曾有病理解剖发现患儿神经胶质细胞反应性增生，深部皮质、小脑颗粒层和胶质细胞发育不良，小脑、脑干、颈髓髓鞘化延迟。另有尸检发现肾脏、肺部血栓性毛细血管病、肝脏弥漫性脂肪变性、骨髓巨幼红细胞增生、严重胃黏膜发育不良伴胃炎。这些表现部分为胎儿时期代谢异常所致损害，部分为出生后有机酸毒性损害所致。

一、临床表现

起病：mut0型患者起病最早，80％在生后数小时至1周内发病，类似急性脑病样症状，如：拒乳、呕吐、脱水、昏迷、惊厥、酸中毒、酮尿、低血糖，早期死亡率极高，预后不良。mut-及Cb1A和Cb1B型患者多在生后1月后发病，Cb1C和Cb1D在新生儿期至成年发病者均有报道，Cb1F报道很少。

发作诱因：部分患者呈急性发病或间歇性发病，发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加，高蛋白饮食、输血等因素引起甲基丙二酸前身物质蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸蓄积，丙戊酸、大环内酯类药物导致左旋肉碱消耗，甲基丙二酸排泄障碍，引起急性代谢紊乱。

一般表现：患者临床表现常无特异性，常常被误诊为一般围产期脑损害、败血症、急慢性脑病或脑变性病，常见喂养困难、呕吐、呼吸急促、惊厥、肌张力异常、嗜睡、智力、运动落后或倒退，急性期可见昏迷、呼吸暂停、代谢性酸中毒、酮症、低血糖、高乳酸血症、高氨血症、高甘氨酸血症、肝损害、肾损害，严重时脑水肿、脑出血。患者神经系统异常各不相同，多于婴儿期出现智力、运动落后，肌张力低下，变位酶缺陷患者常较钴胺素代谢异常患者神经系统损害出现早，并且严重。少数钴胺素代谢异常所致良性甲基丙二酸尿症患者可于成年后发病，甚至终身不发病。严重患者由于免疫功能低下，易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑。随着代谢紊乱的控制，患者皮肤损害逐渐恢复。

其它表现：甲基丙二酸尿症常导致多脏器损害。患者肝脏常明显肿大，肝功能异常。骨质疏松较为常见,严重时可导致骨折。肾小管酸中毒、间质性肾炎、高尿酸血症、尿酸盐肾病、遗尿症等慢性肾损害也屡见报道。严重患者合并溶血尿毒综合征，表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少、肾功能衰竭、高血压。患者血液系统异常多见巨幼细胞性贫血、粒细胞减少，血小板减少，严重时甚至出现骨髓抑制。少数患者合并口炎、舌炎、角膜溃疡、一过性糖尿病等异常。甲基丙二酸尿症婴儿常表现为相似面容，如:高前额、宽鼻梁、内眦赘皮、三角形嘴。患者个体差异很大，即使相同缺陷的同胞亦轻重不同。

影像学异常：甲基丙二酸尿症患者脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害，以苍白球损害为主。婴幼儿患者白质发育落后、年长儿脑白质变性出现较早，随病情进展出现弥漫性脑萎缩。患者生后第1个月脑影像学可正常或白质变薄，1岁左右可发展为中到重度脑萎缩及白质发育落后。典型患者可见弥漫性幕上白质水肿和髓鞘化不良，亦可因弥漫性的颅内血管硬化导致脑积水。白质损伤可能与甲基化功能不良、非生理性的脂肪酸毒性有关。神经胶质细胞的增生与高半胱氨酸对内皮的毒性有关。

二、检查

1、血常规检查：白细胞减少、血小板减少和贫血，为巨幼红细胞和巨红细胞贫血，多形核白细胞核分叶过多和血小板减少等；

2、血液和尿液检查：血清钴胺素和叶酸浓度均正常，有代谢性酸中毒，有酮血或酮尿症，有高氨血症和低血糖症；

3、患者尿或血中有大量甲基丙二酸：轻症病例甲基丙二酸水平较低。摄入丙酸和甲基丙二酸前体蛋白或氨基酸会增加甲基丙二酸积聚，甚或引发酮症或酸中毒。部分病例有低甲硫氨酸血症和胱硫醚尿症。羊水或中期妊娠孕母尿中甲基丙二酸浓度或培养羊水细胞中酶活性测定可进行产前诊断；

4、B超：可发现肝脏肿大，脑电图异常脑波，智力检查有智力水平落后等表现；

5、尿同型胱氨酸测定：可用筛查法，即硝普钠试验：尿液1毫升加入5％氰化钠水溶液，放置5分，加入5％硝普钠水溶液1滴，出现红色或紫红色为阳性，表示尿中有过量的含硫氨基酸；

6、确诊要靠酶活性测定：可用皮肤成纤维细胞测定酶的活性，也可用此法检出杂合子；

7、产前诊断：可测羊水细胞的酶活性；

8、其他：应做X线、B超、CT等影像学检查。

三、诊断

由于个体差异较大，临床误诊率较高，对于原因不明的呕吐、惊厥、酸中毒、肌张力异常、发育落后、呼吸困难等患儿应及早进行有关检查，尿酮体测定、血气分析、血氨、血糖、心肌酶谱等一般生化检查均有助于诊断。气相色谱2质谱联用分析尿、血、脑脊液有机酸定量检测是确诊本症的关键方法。正常人尿甲基丙二酸浓度2mmol/mol·肌酐，24h的排出量5mg，在甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷的患者尿甲基丙二酸浓度为270～13000mmol/mol·肌酐，24h总量可达240～5700mg。由于丙酸蓄积，患者尿32羟基丙酸和甲基枸橼酸浓度亦明显增高。经治疗后患者尿甲基丙二酸排出可明显减少。正常人血浆难以检出甲基丙二酸，患者可达200～2500mmol/L。脑脊液甲基丙二酸浓度与血浆浓度接近。应注意排除新生儿期其它原因引起的酮症酸中毒、钴胺素缺乏和其他原因所致同型半胱氨酸血症。

本症的病型分析需依赖皮肤成纤维细胞、淋巴细胞、肝组织纤维母细胞酶学分析或基因诊断。通过胎盘绒毛细胞、羊水细胞酶学检查、母亲尿液及羊水甲基丙二酸测定，可进行本症的产前诊断，国内外取得了成功的经验。曾有患儿经产前检查证实为脱氧腺苷钴胺素合成酶缺陷，在出生前接受钴胺素治疗，得到了有效的控制。

四、治疗

本症急性期的治疗应以补液、纠正酸中毒为主，必要时进行腹腔透析或血液透析，同时，应保证热量及液体供给以减少机体蛋白分解，必要时给予小量胰岛素，限制天然蛋白质的摄入。鉴于重症患儿或代谢性酸中毒急性发作期死亡率极高，临床高度怀疑时，可在确诊前进行治疗，如中止蛋白质摄入、静脉补液、肌注大剂量维生素B12。

对所有甲基丙二酸尿症患者应首先进行大剂量维生素B12试验治疗，1mg/d肌肉注射，3～5d，对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度，判断对维生素B12的反应性。通过大剂量维生素B12试验治疗不仅可以争取治疗时机，挽救维生素B12反应型患者，亦有助于病型诊断，指导长期治疗。

维生素B12无效型以饮食治疗为主，理想方式为限制天然蛋白质，补充去除异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊治疗奶粉，婴幼儿期天然蛋白质每日摄入量应控制在1.0～1.2g/kg。维生素B12有效型其维生素B12长期维持，剂量为1mg每周至每月肌肉注射1次或每日口服甲基钴胺素500～1000μg，中等量蛋白质摄入，使血、尿甲基丙二酸浓度维持在理想范围。

由于甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，生成相应酯酰化肉碱，导致肉碱消耗增加，补充肉碱可促进酯酰肉碱排泄，增加机体对自然蛋白的耐受性，不仅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善预后。急性期可采用静脉或肌内注射肉碱每日100～200mg/kg，缓解期每日30～60mg/kg，长期维持。对于合并同型半胱氨酸血症的患者，应给予甜菜碱(betaine)补充治疗(1000～3000mg/d)，降低血液同型半胱氨酸浓度，改善患儿神经系统情况。