子宫内膜轻创术对反复优质胚胎种植失败如何处理？

反复试管婴儿失败患者病情介绍：

患者33岁，2005年结婚，婚后同居，性生活正常，未避孕至今未孕。2011-11-18HSG：子宫输卵管造影未见明显异常。2011-11-16男方精液常规示：精子活率33.1％,精子活力17.1％,精子密度73.8百万/ml；2012-1-6复查精液常规示：精子活率40％,精子活力23.1％,精子密度54.3百万/ml。精子形态、顶体反应均未见异常。2011年底曾于江门某院行AIH一次未孕。

既往史：无高血压、糖尿病、心脏病等病史。有“酒精”过敏史。

月经婚育史：既往月经规律，初潮14岁，6～7天/35～48天。量中，无痛经。26岁结婚，G1P0A1，2004年双方妊娠行人流一次。

体格检查：生命体征平稳，心肺听诊无异常。下肢皮下散在分布多个脂肪瘤，直径介于12.5px～62.5px不等，身高163mm，体重55Kg。

妇科检查：外阴发育正常，阴道通畅，宫颈光滑，子宫中位，正常大小，质地中等，无压痛，双附件区未触及异常。

辅助检查：女方基础性激素水平：FSH 3.4IU/L，LH 2.73IU/L，E2 15pg/mL,PRL 37.86ng/mL,T 0.47 ng/mL。

初步诊断：1、继发不孕；2、排卵障碍；3、皮下多发性脂肪瘤。

诊疗经过：

2012年2月、3月于本中心分别行克罗米芬＋Gn及Gn促排卵方案AIH2次未孕。因“反复AIH失败”，患者于2012年5月4日开始长方案1.0mg达菲林降调节IVF治疗。2012年5月21日抽FSH：1.34U/L，LH：0.67U/L，E2：小于10pg/ml，予果纳芬150单位启动注射4天，觉全身皮疹，超排卵第五天开始改用普丽康100单位＋HMG50单位继续促排卵，根据卵泡生长情况调节Gn用量，2012年6月1日超排卵11天后予艾泽250微克扳机。HCG日，FSH：7.9U/L，LH：0.41U/L，E2：大于5000pg/ml；P：0.5ng/ml。取卵26枚,受精2PN：8枚；1PN：5枚，Pb：9枚；MI：2枚；GV：1枚。玻璃化冷冻2枚胚胎（2.2/8；2.1/8）。2012年9月2日自然周期移植冷冻胚胎两枚失败，移植内膜10.3mm/A型（解冻前后胚胎形态评分一样），移植日LH：4.92U/L，E2：92pg/ml；P：16ng/ml。

2012年10月查双方染色体正常。患者于2012年10月25日开始短针长方案周期治疗，达菲林0.1mg/qd降调节，注射15天后。2012年11月9日抽FSH：1.18U/L，LH：0.61U/L，E2：小于10pg/ml，予福特蒙150单位启动，根据卵泡生长情况调节Gn用量及添加HMG，2012年11月23日超排卵15天后予HCG：10000单位扳机。HCG日，FSH：6.07U/L，LH：0.57U/L，E2：1336pg/ml；P：0.2ng/ml。取卵19枚,成熟MII卵子：11枚，ICSI受精2PN：11枚。养成可移植囊胚6枚，新鲜移植两枚囊胚（4AA;4AA），予黄体酮40mg/qd＋安奇坦200mg pv/qd＋补佳乐2mg/qd黄体支持，新鲜周期未孕。留有冷冻囊胚4枚（4AA；4BB；4CB；5CB）2012年12月24日外院检查宫腔镜提示：宫腔两侧壁及宫底部轻度粘连。2013年5月13日行HRT方案冷冻胚胎移植（补佳乐3mg/bid＋芬玛通1＃ pv/qd＋黄体酮60mg/qd），注射黄体酮前内膜厚度9.6mm/A型。移植日查血LH：6.2U/L，E2：757pg/ml；P：6.1ng/ml。加用达芙通20mg bid加强黄体支持。移植囊胚1枚（4AA），未孕。

讨论记录：

分析诊疗过程，提出诊疗难点：

该患者反复AIH失败，三次移植优质胚胎未孕，宫腔镜轻度粘连亦已经行分离术，下一步如何处理？

年轻患者，8年前夫妻间曾经有妊娠史，卵巢储备良好，不孕原因未完全明确，共行COS-AIH三周期未孕。本中心行试管婴儿助孕，第一周期长方案IVF取卵26枚，受精率低下，但有两枚优质胚胎（2.2/8；2.1/8）形成，移植后未孕。第二周期前查双方染色体正常，改行ICSI助孕治疗，取卵19枚，受精11枚，养成优质囊胚6枚，新鲜移植两枚质量很好的囊胚（4AA,4AA），未孕。使用黄体支持应为足量。移植多枚优质胚胎失败后，患者行宫腔镜检查提示轻度宫腔粘连，行分离术。术后再行HRT方案TET，移植一枚4AA囊胚，仍未孕。使用黄体支持为每天肌注黄体酮40mg*qd、口服达芙通20mg*bid。

根据病例分析，移植胚胎质量相当好，三枚囊胚均为4AA，按照既往经验，累计移植妊娠成功率将达到90％以上。除轻度宫腔粘连外，患者未查出特殊异常情况。故考虑为内膜容受性问题，下一步如何处理？治疗失败完全是几率原因吗？

诊疗原则，介绍相关进展：

复习病史，该患者已具备ICSI指征，反复移植优质胚胎失败，B超下内膜形态良好，宫腔镜下子宫内膜轻度粘连已行分离术。多次移植优质胚胎失败、内膜B超形态又正常造成下一步治疗的迷茫。

一般认为，不孕妇女接受了2 ～ 6 个IVF 周期的治疗，没有获得妊娠，而且在这些周期中多于10 个优质胚胎分别被移植到子宫; 其二，连续3 个周期的IVF 治疗，均有优质胚胎移植，但未获妊娠。该患者虽然尚未移植到10枚胚胎，但是由胚胎质量看来，累积妊娠率应该相当高的，例如已经移植评分为4AA三枚囊胚。虽然没有达到反复种植失败的定义诊断，但已经不能单单从胚胎种植几率简单解释了，在下次治疗前应该充分探究其原因。

由于按照经典的D3卵裂期及D5囊胚期胚胎评分再加上双方染色体正常综合看来，胚胎质量原因应该不构成患者三次人工授精及三次胚胎移植失败的原因，最有可能是胚胎容受性的问题。

自然周期中，囊胚在子宫内膜的种植仅仅发生在一个限定的时间段内，即正常的28 天月经周期中d 20 ～ 24 ( 即LH 峰日+ 7 ～ 11d) 。这段时期内，内膜对胚胎的容受，接受其植入，这就是所谓的植入窗。许多研究都认为主要是子宫内膜容受性的降低，造成了2/3的植入失败。

怀疑是内膜容受性问题，临床上首选的检查是宫腔镜，患者也进行了宫腔镜检查，结果是轻度宫腔粘连，并且进行了分离术。一般来说，类似轻度宫腔粘连，内膜形态基本正常情况下，胚胎种植率会受到轻微影响的，可以通过激素替代方案尽量增厚子宫内膜，以适合胚胎着床。然而结果还是不如意。改善内膜容受性的手段不多，还有什么呢？

子宫内膜轻创术目前逐渐被大家认可，作为临床上处理内膜容受性异常的一项处理，是在多次移植优质胚胎失败，排除胚胎源性种植失败后进行的处理手段。人类子宫内膜的轻创研究可追溯至2003年，Baresh等提出在IVF前一周期进行子宫内膜轻创术可成倍提高妊娠率。内膜的轻创提高胚胎着床率和妊娠率，在于内膜组织的结构重建和内膜容受性相关因子表达两个方面，通过机械的刺激去除不均质型内膜和子宫内膜息肉，有利于新生内膜的生长，完成内膜组织的结构重建。其次内膜轻创后提高了与子宫内膜容受性相关因子，包括白血病抑制因子（LIF）、骨桥蛋白（OPN）、饱饮突等，促进了子宫内膜蜕膜化。近期研究提示内膜轻创可以上调重要因子尿路斑块蛋白的表达，这对内膜容受性有着重要影响。

进一步研究表明，超排卵周期月经前进行子宫内膜活检、我约敖泄痪导觳榫芨纳颇谀と菔苄。子宫内膜轻创术的重点在于轻和创，要求操作必须轻柔，搔刮要全面以达到刺激内膜的作用，切不可把轻创搞成重创，一旦损伤了内膜基底层，会造成宫腔粘连和内膜菲薄的严重后果。子宫内膜清创术时机选择方面，文献报道有选择月经期、卵泡期以及黄体期，妊娠结局均良好，但是具体按照患者情况决定。也有少数文献报道认为子宫内膜轻创术对改善胚胎种植率效果不明显，这可能和患者群选择有关。进行类似治疗患者应该选择反复移植优质胚胎，特别是优质囊胚失败的患者。本案例患者适合进行子宫内膜我愿纳颇谀と菔苄浴进一步诊疗过程及结局：

2013年5月26日月经来潮，5月27日行内膜四壁轻度搔刮，同时予西力欣0.25mg bid*3天预防感染。2013年6月18日行HRT方案冷冻胚胎移植（补佳乐3mg/bid＋芬玛通1＃ pv/qd＋黄体酮60mg/qd＋达芙通10mg bid），注射黄体酮前内膜厚度9.0mm/A型。移植日查血LH：1.28U/L，E2：637pg/ml；P：12.4ng/ml。移植囊胚两枚（5CB，4BB）。移植12天查β-HCG：446.9IU/L。2013年7月18日阴道B超检查提示宫内单活胎妊娠，相当于孕6周余。2013年8月16日复查B超提示宫内单活胎，发育相当于孕10周余。2013年8月30日复查B超提示宫内单活胎妊娠，相当于孕12周余，NT厚度1.5mm，发育正常。2014年1月31日早产分娩一子，体健。