胃肠间质瘤诊治规范解读

美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的指南代表当今国际上较为先进的理念与策略，是一些国家治疗肿瘤的参考依据。2010 年，中国临床肿瘤学会(CSCO)成立胃肠间质瘤专家委员会，订立了我国的GIST 诊治共识，首次编写GIST中国共识(2011版)，以后每年更新1次。笔者在此浅谈2014版NCCN 指南中GIST新共识推荐，以及与前版和我国专家共识的对比、主要的更新和存在的争议。

病情评估和辅助检查

所有GIST患者在开始治疗前，必须由经验丰富的肉瘤专家组成多学科团队进行评估，在评估其风险后再采取相应的治疗策略。新版NCCN 指南强调，仅依据肿瘤大小和核分裂像这两项病理性特征来预测GIST 的生物学行为(恶性潜能)还是非常困难和不足的，要求把肿瘤发生部位也作为风险评估的一项指标。

新版NCCN 指南认为，多数胃GIST 生物学行为较好，生长相对缓慢，且2 cm以下的胃GIST 多为良性;而小肠GIST 生物学行为更有侵袭性，结直肠GIST多发生在直肠，同样具有侵袭性生物学行为，即使肿瘤2 cm，也容易发生复发和转移。

尽管C-KIT和PDGFRA基因某些突变特征同肿瘤的表型相关，但C-KIT和PDGFRA基因突变与GIST 的生物学行为并没有明显的相关性。C-KIT基因突变既发生于高度恶性的GIST，也可见于2 cm相对良性的胃GIST。同样，PDGFRA 基因突变也不能预测GIST的生物学行为。

辅助检查包括盆腹腔增强CT 和(或)MRI、胸部影像检查、内镜超声，是否行内镜检查可根据临床指征和外科需要。之前的NCCN 指南认为，基因检测不是GIST诊断的必要步骤，仅在考虑需要术后靶向治疗或术前新辅助治疗时才检测是否有C-KIT 和PDGFRA 基因突变，以达到排除原发耐药患者，并指导药物剂量的选择。

而新版NCCN指南强烈推荐在治疗前进行C-KIT和PDGFRA基因突变的检测，对于缺乏C-KIT 和PDGFRA 基因突变的野生型患者，应给予进一步的检查，如免疫组化染色检测有无琥珀酸脱氢酶(SDH)B 蛋白表达，和SDH 基因功能缺失性突变检测。随着相关研究成果的发布，近来更倾向于用SDH 缺陷型GIST 取代野生型GIST。对于一些CD117染色和C-KIT/PDGFRA基因突变检测难以确诊的GIST，DOG1免疫染色有助于诊断。

肿瘤活检

对于多数可以完整切除的原发性GIST，手术前不推荐行常规活检或穿刺。但如果需要术前给予靶向治疗，则要求有病理学诊断并推荐基因检测。至于活检方式，NCCN指南依据GIST为质软易脆肿瘤而始终推荐首选超声内镜下细针抽吸法活检(EUS-FNA)。不过，EUS-FNA获得的组织尽管足够进行HE和免疫组化染色，但可能难以满足基因检测的要求。

国内专家共识指出，直肠中下段GIST可经直肠壁进行粗针穿刺活检，阳性率极高，且收获组织足够进行基因检测。经皮穿刺有针道种植和肿瘤破溃导致腹腔播散的风险，仅适用于可疑转移的GIST。

GIST 的外科治疗局限性

GIST 的外科治疗

NCCN指南对GIST 的手术原则归纳得简明扼要，就是设法确保肿瘤完整切除和切缘阴性。以往通常认为，2cm 的胃GIST 良性多见，可以不必处理，仅严密随访即可。新版指南则强调经活检(推荐细针穿刺)证实2 cm 的胃GIST如在超声内镜下表现为高危征象(肿瘤边缘不规则、内部回声不均匀、坏死、局部囊性或实性回声)，则应考虑手术切除，术后3~5年内每3~6个月进行盆腹腔增强CT和(或)MRl扫描随访，以后每年随访。没有上述超声内镜高危征象的GIST，可间隔6~12 个月复查超声内镜，暂不手术。

原发可切除的GIST 外科治疗

我国专家共识建议，至少每隔3个

月行1次CT检查，以了解治疗情况。NCCN指南提出，在连续两次CT 检查发现肿瘤不再回缩时，即表示治疗达到最大效应，为手术的最佳时机;但同时亦指出，并非所有患者都需要等待至治疗最大效应时再接受手术。外科医生的判断很重要，在预计肿瘤可以完整切除，同时又不影响脏器功能的情况下即可行手术治疗，因为一味地推迟手术时间，部分患者有可能在两次CT 评价期间发生耐药而导致肿瘤进展。

NCCN指南推荐，GIST 的腹腔镜手术应在有经验的中心进行，并根据肿瘤的生长部位选择合适的病例，如生长在胃大弯或前壁的肿瘤，空肠或回肠GIST。我国专家共识也不再以肿瘤大小作为腹腔镜手术的适应证，认为肿瘤发生部位对于是否选择腹腔镜手术最为重要，胃体大弯侧GIST最适合用腹腔镜切除，而贲门部、胃体小弯后壁和胃窦部GIST则相对不宜用腹腔镜切除。

不可切除或转移性GIST的外科治疗

伊马替尼靶向治疗是不可切除或转移性GIST的首选治疗。近年来，对于外科手术在晚期GIST治疗中的作用进行了重新评价。国内外报告均显示在靶向药物治疗的前提下，肿瘤控制良好或局限性进展的患者接受手术治疗安全性和术后中远期疗效较好，而广泛性进展的患者未能从手术中获益。

因此，NCCN指南和我国专家共识均建议筛选晚期患者接受手术干预。

新版NCCN指南指出，如下情形适合手术治疗。

①新出现的伊马替尼耐药局部病灶，可以外科手术切除的耐药病灶。

②经过伊马替尼靶向治疗后，获得显著疗效，经评估有切除可能的局部晚期肿瘤或不可手术切除GIST。但这部分患者常为不完整切除，并且有较高的术后并发症发生率，因此局部进展GIST患者不论接受手术、射频消融、栓塞或姑息性放疗(仅针对罕见的骨转移患者)后，均应接受原剂量的伊马替尼治疗。

有关患者术前何时停药合适，新版NCCN指南强调术前停药即可，患者术后只要身体条件允许，可以立即重新开始伊马替尼治疗。如果接受其他酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如舒尼替尼、regorafenib治疗，至少需要停药1周后，才能接受手术，术后重新接受治疗的时间也相对更为保守，需要临床判断患者已经完全康复后，才能再次接受治疗。

GIST 靶向治疗

伊马替尼靶向治疗

伊马替尼是转移、复发或不可切除GIST的一线治疗药。EORTC62005 和S0033/CALGB150105研究发现，转移或不可切除GIST接受400mg/d和800mg/d伊马替尼治疗，有效率和总生存(OS)率相似，但剂量高者副反应大。因此，一般主张初始推荐剂量为400 mg/d，而C-KIT外显子9突变患者，有国外学者主张伊马替尼的初始治疗剂量应为800 mg/d。

鉴于在国内临床实践中，多数患者无法耐受伊马替尼800mg/d，因此对于C-KIT 外显子9 突变的我国GIST 患者，初始治疗时可以给予伊马替尼600mg/d。

伊马替尼术前治疗

手术为可切除GIST的首选治疗方式，但对于手术风险大、可能出现手术并发症者，推荐术前给予伊马替尼治疗。术前治疗可以使得肿瘤缩小，降低手术风险。通常给予的伊马替尼剂量为400 mg/d，C-KIT 外显子9 突变患者，剂量为600 mg/d。由于有些患者可能短时间内可能迅速发展为不可切除，所以严密监测至关重要。

开始术前治疗时需要CT 或MRI 进行基线评估，2~3个月评估1次，术前治疗持续时间目前尚不清楚，一般认为最好持续到患者获得最大疗效，即两次CT评估肿瘤不再缩小为止，通常时间认为是6~12个月左右。当然，若发生出血或有症状时，需要手术提前介入。

多项临床研究的结果证实术前伊马替尼治疗的安全性和疗效，不过，在所有术前接受伊马替尼治疗后，获得肿瘤切除的患者中，随后接受2年伊马替尼术后治疗，生存获益并不明显。因此对于可切除、局部晚期或复发GIST是否需要术前伊马替尼治疗，需要个体化评估。

伊马替尼辅助治疗

85％GIST 患者可以首次完全切除原发肿瘤，然而，即使完全手术切除，50％患者术后可能出现复发或转移，5 年OS 率约为50％。高危GIST术后中位复发时间为2年左右。

目前推荐将具有中高危复发风险的患者作为辅助治疗的适宜人群。在不同基因突变类型患者中，辅助治疗的获益存在差异。C-KIT外显子11突变与PDGFRA非D842V突变患者可以从辅助治疗中获益;对C-KIT外显子9突变患者建议直接给予600 mg/d 剂量治疗，而野生型GIST能否从辅助治疗中获益有待进一步研究;而PDGFRA D842V突变GIST患者未能从辅助治疗中获益。

2012版NCCN共识中建议高危患者的术后辅助治疗时间为3年，但3年后最佳的治疗持续时间，目前还不清楚。新版NCCN指南推荐，对于接受TKI治疗的GIST患者，只要其临床获益(有效或者SD)就应一直持续治疗。同时指出，若TKI治疗能够改善GIST 患者症状，TKI 终生治疗可以作为患者最佳支持治疗的关键组成部分。

而如果因医疗需要短暂中断靶向治疗1～2周，不会对患者疾病控制或其他后果造成不良影响。

伊马替尼耐药后治疗

接受伊马替尼标准剂量治疗后，出现疾病进展的GIST患者(局部进展或广泛转移但行为状况良好)，可以将伊马替尼剂量加至800 mg/d，或者转为舒尼替尼治疗。S0033/CALGB150105研究发现，400 mg/d剂量下出现疾病进展，提高剂量至800 mg/d，约33％患者仍可获得疾病缓解。

由于大部分局部进展的GIST患者伊马替尼加量不能得到有效控制，通常建议接受二线舒尼替尼治疗。Regorafenib是伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的三线治疗。而三线regorafenib 治疗不再获益后，指南推荐，索拉非尼、达沙替尼或尼洛替尼可作为患者的治疗选择，不过证据支持有限。

目前所有的靶向治疗药物治疗对患者均没有效果后，重新开始可耐受且原来有效的靶向药物治疗，患者症状可能获得缓解。最近一项随机研究证实，伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的GIST患者，重新开始伊马替尼治疗，PFS率和疾病控制率(DCR)显著提高。但由于耐药病灶的持续进展，患者生存获益持续时间较短。在上述可供选择的靶向治疗均失败后，如果有合适的临床试验，建议患者进入临床试验。