过敏原免疫疗法和过敏性鼻炎的错误观点

2011年是特异性免疫治疗100周年，JACI为此在今年首期发表系列文章全面介绍相关现状及进展，100年前英国医生Leonard Noon和 John Freeman 曾在《柳叶刀》上发表治疗对花粉过敏导致的AR文章，标志过敏性疾病的AIT的开始。然而，在过去100年关于过敏原免疫疗法和它在过敏性鼻炎的效用上仍存在一些错误概念或错误观点。

由于在该领域的试验缺乏标准化的临床研究方法，直到19世纪50年代，错误的观点一直存在。Leonard Noon和 John Freeman 运用了临床研究的科学方法，被认为是过敏原免疫治疗的开拓者。他们的报道让更多青年医生在当前医疗状况下努力寻找综合疗法。诚然，AIT临床疗效也是多样的。AIT包括对特殊的、半纯化的过敏原提取物的常规管理，以减少病人对自然暴露的过敏原的过敏反应。

目前AIT作用机制的分子细胞学说研究颇多，诱导调节性T细胞生成以改变外周T细胞耐受性是关键步骤，改变免疫应答，可以促使以Th2细胞活化为主的反应模式向Th1细胞模式转变。从历史观点说，每个月1次或2次皮下注射过敏原提取物进行过敏原免疫治疗是首选治疗方案。然而，皮下免疫治疗有较低的全身风险和潜在的过敏反应，为了保证安全和疗效，其他给药途径(特别是对舌下免疫疗法的重视)正在被研究。

然而，100年的临床试验，对选定过敏原提取物和用药途径的最优方案很难达成共识(根据用药频率、每次过敏原剂量、治疗时间、累计剂量)。因此，此文简要综述一些持久的错误观点，引证一些充分的医学和科学证据,消除这些错误观点。

错误观点1：过敏性鼻炎是一个不重要的疾病。

实际上，AR是诊断不足、治疗不足，他的症状比很多医生甚至病人想象的更复杂，在欧洲大范围的研究，据报道称2/3AR患者至少有一种症状严重影响睡眠质量和日常生活、学习、记忆力、适应社会、生活综合素质、低质量睡眠等是一个麻烦问题。

法国一项研究表明，44％AR病人被报道感觉疲惫，倾向于忧郁焦虑。在另一份欧洲范围研究，1/3病人易于急躁，12％的患者患有持续或间歇抑郁症。研究也强调疾病的严重程度与合并症的关联(包括致命性的哮喘)。被调查的1/3AR患者被诊断合并哮喘，3/4患者哮喘患者都合并中重度的AR。

我们承认国家社会保障系统不承担AR的一切费用。当面对全球金融危机、更罕见更严重的疾病(比如癌症和神经退行性疾病)等挑战，和他们相比AR是微不足道的。然而，忽视AR的最直接后果是人们的治疗、健康和功能未达标准。在丹麦一项研究，83％中重度鼻炎患者治疗不充分(也就是，他们只接受抗组胺药治疗甚至根本未治疗)。

错误观点2：AIT用于所有的AR患者。

国际指南和ARIA一致共识(AR和哮喘诊治相关指南)很清楚的指出AIT是二线用药，当药物治疗无效或不能耐受时或病人拒绝药物治疗或药物不良副作用。指南指出：AIT尤其适宜中重度AR患者，他们对对症治疗无效、不接受或者不愿使用药物治疗。

这有一个好的证据表明AIT适合于有临床症状的患者。比如，因果分析，在接受花粉舌下免疫治疗的AR群体患者发现：和空白安慰剂对照研究相比，轻、中、重疾病活动程度的患者获得临床疗效的评分分别是15％、26％、37％(症状疗效评分基于安慰剂对照组)。

在相似的儿童试验，分为轻、中、重度疾病，和安慰剂对照组比较，不同疗效分别是10％，33％、34％，因此，初始症状的积分越大治疗疗效越好。使用不同的方法，Durhum 等人得出同样结论，症状越重，花粉舌下免疫治疗效果越好。

错误观点3：舌下免疫治疗过敏性鼻炎不是特别有效。

大量的meta-分析(例如12)、系统评价、高质量的临床试验、随机双盲安慰剂对照试验发现舌下免疫治疗(SLIT)对花粉症的疗效很好。很难相信为什么错误观点能存在。在19世纪80年代之前出版的研究(较小研究人群和非最佳的实验设计)有矛盾的结果，可能是产生挥之不去的怀疑的原因。

关于对SLIT疗效怀疑，是因为很少人知道 AIT的作用机制。过敏原免疫疗法在治疗花粉症的疗效是毋庸置疑的，关于AIT的怎样起效的知识很充分的。我们坚信余下的关于AIT在治疗其他过敏原引起的AR的疗效的问题，通过有效的临床试验会及时的得到解决。

错误观点4：AIT没有短期的临床疗效。

事实上推荐AIT治疗需持续几年，导致了认为这个治疗方法需要几年后才起疗效这个错误观点。Noon和Freeman 在病人治疗几周到8个月后就记录到临床疗效。绝大部分近期大规模的试验涉及到花粉季节前2到4个月的前期治疗取得了巨大的临床疗效。

在DBPC(随机双盲空白对照)试验服用禾草花粉片剂在花粉季节暴露，分别在开始治疗，一周，一个月，两个月，4个月后和安慰剂对照组在临床疗效评分上的区别，显示1月后疗效是明显的。因此，SLIT在服药后几周就开始有临床疗效。

错误观点5：AIT疗法疗效在停药后不会持续。

这个错误观点和以往的认为SIT既无短期也无长期疗效的观点不同。AIT明显的不同于对症用药，因为它当后续治疗停止后能产生持久的临床疗效。例如，一项涉及257例花粉症受试者的研究(他们分别每日舌下含服花粉提取液治疗和空白对照)发现临床改善和相关的免疫学变化持续至少两年。

另外AIT治疗从一个时期到另一个时期疗效增加，在治疗停止一年后，患者的症状和用药分数显示出相似的、持续的减低(分别平均降低26％和29％)。近期的大规模的临床试验论证后期疗效观察和之前三个阶段治疗相关，要达到后期治疗疗效就要求持续治疗，而且(至少对于现代的过敏原制剂)单一阶段治疗和一年的治疗是无效的。

正如其他长期养生一样，因此，AIT也要求病人良好的依从性以达到有效。此外，过敏原不同于花粉提取物，仍然需要被研究。不过，AIT是一个疾病调节治疗方式，以后不需要抗组胺及激素药物。

错误观点6：AIT不适用于多重过敏的病人。

这个错误观点比说“抗组胺药不适用于多重过敏患者”显得稍微不那么明智的。在大量的充分的临床试验上，AIT对多重过敏的患者已被证明有效。对少数病人很难取得这么有效的总体治疗效果通过高功效。当然，因果分析法证实，在两个大型试验里致敏状态不是安慰剂对照疗效显著的协变量。

错误观点7：SLIT的家庭自我管理是不安全的。

很明显吸入性过敏原的舌下制剂有很明显的安全性，也许是治疗过敏性疾病的最好的治疗途径。近期11分案例报告的综述发现SLIT的全身性过敏反应(非致命的)是不符合标准常规操作引起。事实上，这涉及到非标准提取物、快速摄取、药物过量及病人由于前期SCIT治疗出现严重不良反应而仓促停药。

作者统计了2000年到2010年之间10亿单位的SLTI用药量被普遍服用(也就是，100万分之一SLIT治疗患者全身过敏反应或多年治疗后每56000分之一患者。)这个可靠的安全性可能是由于局部迅速发生抗原捕获, 在舌下组织少量抗原递呈细胞和肥大细胞。然而，所有医生实施SIT治疗 (当然,所有患者接受)都应该知道的速发型过敏反应的风险,并知道如何及时识别和治疗(或寻求治疗)。

错误观点8：过敏性疾病是伴随病人终生的。

可靠的流行病学证据表明过敏性呼吸道疾病随着年龄变化而改变,孩子们在生命的最初几年甚至几个月发展成和/或显示出特异性。总体说来，“过敏进程”意味着许多AR患者将发展成过敏性哮喘(AA)(反之亦然)。当然，一些病人出生即合并多种过敏性疾病(基本上在青春期)。

在AA和AR的自然病程进展的在哪一年引进改变疾病的治疗，如引入治疗遗传过敏性疾病的AIT。现在治疗指南，为了安全性和依从性起见AIT治疗适合5岁以上儿童。然而，早期关于过敏性疾病的观点，我们认为5岁以下的行AIT临床试验在理论上是正当的。有需求发展过敏症防范策略(目前，最好的的是母乳喂养)和测试新的、适合儿童的最小剂量(例如过敏原补丁)，有可能促进花粉症AIT用于食物过敏的有力证据。

总结：

过敏性鼻炎是一种特异性的、诊断不足、治疗不足,慢性过敏性呼吸道疾病。如果医生忽视症状的严重性，AR仍然会发病和生活质量极低。Noon和Freeman的在1911年的开创性论文促使在20世纪上半年热情但经验主义的,有时不道德的过敏原免疫治疗研究领域的临床实践。结果AR过敏原免疫疗法一直遭受持久的“错误信念”由贫穷的方法导致。

尽管，成为被推荐的治疗指南，AIT不被医生接受。然而，在DBPC试验、meta-分析、系统综述、高品质的临床试验使AIT的错误观点消除，SIT是唯一一种对过敏性调节免疫力的治疗方法。适当筛选病人，现代在治疗常见的变应原引起的AR，毋庸置疑AIT是安全和有效的。