1例耐多药结核患者的循证治疗

摘要 目的 为1例耐多药结核病人循证制定治疗方案和该方案治疗效果分析。方法 检索Cochrane 图书馆（2007 年第2 期）、MEDLINE 光盘数据库（1966 ～ 2007.7）、EMbase 数据库（1984 ～ 2007.7）、维普中文科技期刊数据库（1989 ～ 2007 年7 月）、万方数据库（1997 ～ 2007.7）、中国学术期刊全文数据库（1994 ～ 2007.7），手工检索《中华结核和呼吸杂志》、《中国防痨杂志》杂志，筛选截至2007年7月的关于耐多药结核控制规范的文献和指南，评定文献质量，并进行综合分析。结果 共纳入7篇文献，其中3篇为临床指南，1篇为Meta分析，3篇RCT。上述文献显示，对于已使用过一线药和二线药的耐多药结核患者，推荐使用个体化策略进行治疗。至少使用4种以上可能有效的抗结核药物组成化疗方案，按药物效力决定选用顺序。依据患者的细菌学变化情况、不良反应的监测情况、方案组成药物的抗菌效力等因素决定强化期疗程，整个疗程为痰分枝杆菌培养阴转后至少18个月。手术疗法是有效的辅助治疗方式。根据患者病情，制定出相应化疗方案，强化期6月，总疗程22月，患者获临床治愈。结论 循证治疗耐多药结核可有效提高疗效。

1、病例

患者，男，35岁，打工者，已婚，因“反复咳嗽、咯血、发热3年，加重1月”入院。3年前开始出现咳嗽，咯少量痰，痰液多为白色粘痰，偶为脓性；咯全口鲜血，量少，约10~20ml/日，伴午后发热，T 37.5℃~38.5℃ ,盗汗，消瘦，无声嘶、胸痛、气促。最初予口服头孢菌素等抗生素治疗，无效；1年半前在当地医院就诊，查痰菌涂片（+），诊为“肺结核”，转诊至当地疾控中心，予2HRZES/4HR方案治疗，症状无明显缓解，治疗结束后痰菌仍为（+），遂至当地传染病院就诊，予2HTh1321AO/10 HTh1321O治疗，病人用药因胃肠道反应大时有中断，疗程结束后症状仍无好转，痰菌不能阴转。1月前上述症状加重，咯血量增加，50ml/日，高热，T 39℃~39.8℃，未进一步诊治入我院就诊。既往体健，否认结核病史及结核接触史，吸烟 10年，20支/日，患病以来已戒烟。查体：T 39℃，慢性病容，气管右偏，右侧胸廓塌陷，右上肺闻及管样呼吸音，右中下肺闻及湿罗音。心界右移。辅助检查：胸CT提示右上肺毁损，双肺散在结节、空洞、斑片影，多发支气管播散灶。

2、提出临床问题

患者诊断耐多药结核明确。按照PICO原则制定的临床问题有：1）耐多药结核患者的抗结核药物数目、种类、剂量及不良反应？2）耐多药结核患者的最佳抗结核疗程？3）MDR-TB手术疗法适应症、手术时机？术后是否需要继续化疗？4）介入治疗是否对耐多药结核有效？5）免疫治疗是否对耐多药结核有效？

转化成可回答的问题如下：

1病人：耐多药结核病人，青壮年

2干预措施：抗结核药物、MDR-TB手术、免疫治疗、介入治疗

3结局指标：疗效、不良反应

3、证据检索及结果

3. 1 检索Cochrane 图书馆（2006 年第2 期）、MEDLINE 光盘数据库（1966 ～ 2007.7）、Embase 数据库（1984 ～ 2007.7）、维普中文科技期刊数据库（1989 ～ 2007 年7月）、万方数据库（1997 ～ 2007.7）、中国学术期刊全文数据库（1994 ～ 2007.7），手工检索《中华结核和呼吸杂志》、《中国防痨杂志》等杂志，筛选截至2007年7月30日的关于耐多药结核治疗的文献和指南。

3. 2 检索策略和结果

按论证强度查找相关文献，首先查找临床指南、系统评价、Meta 分析及设计良好的大规模随机对照试验（RCT），其次查找小规模的RCT。若两者均无，可依次查找临床对照研究、无对照临床观察、专家意见等。检索词包括： multi-drug resistant tuberculosis；guideline，meta analysis，randomized controlled trial，clinical controlled trial，耐多药结核，指南，系统评价，Meta 分析，随机对照试验和临床对照试验。逐条阅读文题和论文出处，排除不同数据库的同一文献后，再阅读摘要或全文。

根据质量的高低，将证据分为以下4级： A级为循证实践指南、系统评价或高质量的Meta分析或随机对照研究； B级为半随机对照研究或交叉设计；C级为队列设计、病例对照研究、前后对照研究及横断面研究、非随机对照研究； D级为描述性研究及专家评论。

结果 共纳入7篇文献，其中3篇为临床指南[1~3]，1篇为Meta分析[4]，3篇RCT[5~7]。

3. 3 证据质量评价

纳入文献均为A级证据。3篇RCT 样本含量分别为130例、72例与62例，未交代样本估算依据；1 篇RCT 随机分组方法交代清楚并提及分配隐藏，1篇RCT随机分组方法交待欠清楚，未提及分配隐藏；1篇RCT随机分组方法交待清楚但未提及分配隐藏；2篇RCT提及基线可比性，其中1篇作了基线资料可比性的统计学分析，1篇RCT未提及基线可比性；均有明确纳入标准和疗效评定指标，但3 篇疗效评定指标只观察了中间指标（痰菌、影像学结果）；3篇RCT均进行了统计学处理，其中2篇交待了统计学方法；2篇RCT提及失访，1篇未提及。

4、研究结果

4.1 MDR-TB联合化疗方案的选择

WHO治疗耐多药结核指南[1]指出，可以使用标准化、经验性或个体化治疗策略。在同一病人身上，可以使用两种策略结合的方式。在二线药物使用广泛且药敏试验可以开展的地区，使用个体化策略可以避免使用无效且毒性大、价格贵的药物。至少使用4种以上可能有效的抗结核药物，包含1-5组的药物（1组为所有一线药，2组为氨基糖苷类注射剂，3组为喹诺酮类药物，4组为二线口服药包括丙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸等，5组为可能有效的药物包括氯法齐明、阿莫西林克拉维酸钾、克拉霉素、利奈唑胺），按效力等级决定选用顺序。注意不要使用与已知耐药药物有交叉耐药的药物，减少安全性差的药物的使用。即使对异烟肼耐药，加大剂量的异烟肼仍可使病人获益。做好预防、检测、处理不良反应（尤其是过敏反应、肝肾毒性、耳毒性、精神症状）的准备。指南特别提到，在强化期如果出现不良反应，可以将氨基糖苷类药物减量（每周注射三次）。Caminero临床指南[2]推荐对于已使用过一线药和二线药的MDR-TB病人使用个体化治疗策略进行治疗。推荐使用4种及其以上的敏感药物组成的化疗方案。

唯一的1篇Meta分析[4]指出，通过检索与分析未发现何种联合化疗方案更为优越。1篇RCT[5]（n=130）评价了含利福喷汀（用量0.3 qd）或利福布汀（用量0.6 biw）的治疗方案对耐多药肺结核患者的疗效和安全性，疗程18个月。发现试验组和对照组痰涂片和痰结核分枝杆菌培养阴转率分别为75.00％和65.08％，X线影像学结果表明两组的病灶显效率分别为46.15％和44.62％，差异无统计学意义，两组均无严重不良反应发生，提示含利福布汀或利福喷汀的多药联合长疗程方案治疗耐多药肺结核安全有效。1篇RCT [6]（n=72）评价了含阿莫西林克拉维酸钾（国产2.4g 2/日或进口1.8g 静点 2/日，口服375mg 3/日）的联合化疗方案对耐多药肺结核患者治疗6个月的近期疗效，发现使用阿莫西林克拉维酸钾的试验组痰菌阴转率为57.1％,而对照组为33.1％；两组的病灶吸收（空洞闭合）有效率分别为71.0％与53.0％，提示含阿莫西林克拉维酸钾的方案更为有效。1篇RCT[7]（ｎ＝６２）评价了含力克肺疾（０。３　３／日）的化疗方案对耐多药肺结核患者的治疗９个月的疗效和安全性，结果试验组涂阳与培阳阴转率分别为６１。0％和6５。0％，而对照组为２９％和３２％，治疗组病灶吸收和空洞缩小闭合的有效率显著高于对照组，２年后试验组与对照组痰菌复阳率分别为５％和２０％。试验组与对照组主要不良反应是胃肠道反应和轻度肝功能损害，两组不良反应无统计学差异。

4.2　MDR-TB化疗疗程

WHO治疗耐多药结核指南[1]指出，强化期（使用注射剂）至少6月或痰菌阴转后4个月；整个疗程至少痰分枝杆菌培养阴转后18个月，可以延长到阴转后24个月。关于强化期疗程， Caminero指南[2]评价说WHO、ATS、BTS历年的指南及其众多的专家意见众说纷纭，最短的推荐2个月，最长的要求全程使用注射剂。该指南推荐依据患者的细菌学变化情况、不良反应的监测情况、方案组成药物的抗菌效力等因素决定强化期疗程。如果方案在撤去注射剂后还有3种以上隶属1，2，4组的有效药物，则强化期可以痰菌阴转为止；如果撤去注射剂后3种有效药物中任意1种属于5组，则强化期必须延长。我国《耐多药结核病化学治疗的意见》[3]指出疗程为痰菌阴转或外科手术后至少持续同一治疗１８个月。

4.3 MDR-TB手术疗法的选择

虽然没有高质量的RCT证据，但国外的两个指南[1,2]均推荐手术疗法作为治疗MDR-TB的辅助手段。WHO（2006）指南推荐[1]适应症是：痰菌持续阳性，对多种药物耐药，病灶局限。要求在至少化疗2个月后，疾病早期进行手术，术式一般选择肺切除术，术后应继续12~24月的化疗。Caminero指南[2]推荐符合以下三个条件可以考虑手术：1）病灶局限；2）肺功能可承受手术；3）缺乏足够有效的药物组成化疗方案以治愈病人。手术时机最好选择在痰菌阴转之际，术后必须坚持完成制定好的18~24个月化疗疗程。

4.4 MDR-TB介入疗法的选择

未检索到高质量临床证据。

4.5 MDR-TB免疫疗法的选择

未检索到高质量临床证据。

5、证据的适用性评价

依据以上高质量临床证据，使用经验性治疗继之以个体化治疗的策略（即首先依据病人化疗史制定化疗方案，再依据药敏试验调整用药）。至少使用4种以上可能有效的抗结核药物，具体使用结合患者既往用药史、不良反应发生情况、本地药源情况、病人经济承受能力等因素进行考虑。患者病灶广泛，故不考虑手术治疗。介入、免疫疗法不使用。

6、循证为患者制定治疗方案

根据上述证据，结合患者病情，送痰分枝杆菌培养+药敏后，制定了相应的治疗方案：使用H 0.6 qd, L 0.6 Biw, CPM 0.75 ivgtt qd, Amx/Clv 0.375 tid, Clr 0.5 bid, PAS 12.0 ivgtt qd。2个月后痰培养结果回示人型结核杆菌生长，对 H、R、Z、E、S、A、Th1321、O均耐药，对CPM、PAS 敏感。因CPM、PAS均已使用，故继续用药，未调整方案。注射剂CPM每日静滴使用3个月后改为每周静滴3次，使用3个月后停用；并于化疗3月后将H、PAS改为D 0.3 tid。总疗程22个月。

7、后效评价

患者用药3月后未再发热，咳嗽、咯血均明显减轻。未发生呼吸衰竭、肺心病等严重并发症。痰菌培养于用药4月后阴转。疗程结束时复查胸部CT提示病灶明显吸收。血常规、肝肾功、电解质、心电图均未见异常。