新型口服降糖药：DPP-4选择性抑制剂

前言沙格列汀是一种高效的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）的水平，从而调节血糖。进餐后GLP-1在肠道即时分泌，进而刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空。在生理状态下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用DPP-4抑制剂可以使内源性GLP-1水平升高3~4倍，有效降低HbA1c和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。

今年，多项有关沙格列汀的临床研究结果相继发表，一致证实了其降低HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）水平及良好的耐受性和安全性作用。现简单介绍几项主要结果供大家参考。

沙格列汀单药治疗2型糖尿病初治患者此项研究为临床Ⅲ期、多中心、平行、随机、双盲、安慰剂对照研究，在年龄为18~77岁、饮食和运动未能控制血糖水平、尚未进行药物治疗的2型糖尿病患者中评价了沙格列汀单药初始治疗的疗效和安全性。基线HbA1c水平≥7％且≤10％的患者被纳入主要治疗队列（main treatment cohort，MTC[l1] ），每日1次口服沙格列汀 2.5mg、5mg、10 mg或安慰剂，治疗6个月。HbA1c水平＞10％且≤12％的患者进入开放标签队列（open-label cohort，OLC）， 服用沙格列汀 10 mg每日1次口服治疗24周。

结果表明，在MTC组，沙格列汀可较基线显著降低校正的平均HbA1c水平（图1），3组校正的平均FPG（-15、-9、-17 mg/dl对安慰剂组+6 mg/dl）和餐后葡萄糖曲线下面积（PPG-AUC）（-6868/-6896/-8084 mg.min/L对-647 mg.min/L）也较基线显著降低，患者达标比例显著升高。OLC组的各血糖指标也较基线显著降低。各治疗组均与安慰剂组的不良事件发生率相似，没有发现有症状的（手指血糖≤50 mg/dl）低血糖事件。沙格列汀治疗也没有使体重增加。

因此，对于初治患者，无论是7％≤HbA1c≤10％，还是10％≤HbA1c≤12％，沙格列汀每日1次单药治疗有显著的血糖控制作用，安全性和耐受性良好。

二甲双胍单药控制不良的2型糖尿病患者加用沙格列汀二甲双胍是被多个2型糖尿病治疗指南推荐应在生活方式干预同时使用的一线口服降糖药。然而，随着疾病的进展，二甲双胍单药治疗常不足以使患者血糖达标，许多患者需要联合使用多种口服降糖药。在选择加用药物时，尽量选用相互之间有互补作用的药物，以对抗复杂的糖尿病病理生理学发病机制。二甲双胍通过降低肝葡萄糖合成并改善胰岛素敏感性而调节血糖；沙格列汀则通过抑制DPP-4，延缓肠促胰岛素的失活，促进葡萄糖介导的胰岛素释放并减少餐后胰高血糖素释放，以改善餐后β细胞对葡萄糖的反应。两个药物联合使用有更好降糖疗效，并有潜在的改善β细胞功能的作用，提高血糖达标率。

美国德克萨斯州圣安东尼奥健康科学中心的DeFronzo教授等在二甲双胍单药治疗血糖不能控制的患者中观察了加用沙格列汀2.5、5、10 mg每日1次治疗24周的疗效。结果显示，加用沙格列汀治疗的3个剂量组HbA1c水平分别降低了0.59％、0.69％和0.58％，加用安慰剂的患者则增加0.13％，FPG和PPG-AUC的下降水平也显著高于安慰剂组。加用沙格列汀治疗的患者HbA1c达标比例显著提高，均为安慰剂组的2倍以上（表1）。各组耐受性良好，低血糖发生率和体重变化均与安慰剂组相似。

二甲双胍+沙格列汀治疗2型糖尿病初治患者优于各自单药初始联合治疗能够使更多的患者在疾病发病的早期达到血糖标准，早期强化治疗对于基线HbA1c水平较高的患者尤其重要。Jadzinsky等进行的研究入选了1306例初治2型糖尿病患者，比较沙格列汀 5 mg+二甲双胍500 mg、沙格列汀 10 mg+二甲双胍500 mg、沙格列汀 10 mg+安慰剂或二甲双胍500 mg+安慰剂治疗24周的疗效差异。其中，二甲双胍的剂量在5周内可上调至2000 mg/d。

研究结果表明，在第24周，2个联合治疗组较两个单药治疗组可显著降低患者的HbA1c、FPG和PPG-AUC，结果均有显著差异。沙格列汀 5 mg或10 mg联合二甲双胍组的患者达HbA1c7％目标的比例分别 为60.3％和59.7％。各组不良事件发生率相似，很少出现低血糖事件。根据基线HbA1c水平进行亚组分析显示，在所有治疗组中，基线HbA1c水平较高者治疗后HbA1c水平的降低更显著（图2）。

图2 基线HbA1c水平较高者治疗后HbA1c水平的降低更显著沙格列汀+磺脲类治疗血糖控制不良的2型糖尿病患者磺脲类与β细胞的磺脲受体1结合最终刺激胰岛素分泌。研究表明，磺脲类可显著改善血糖，但不足之处在于其潜在的β细胞毒性、体重增加和低血糖危险性升高。而较小剂量的磺脲类与DPP-4抑制剂联合使用则一方面可以在疾病早期改善血糖，同时减少了磺脲类剂量相关的不良事件。一项研究对于使用低于最大治疗剂量的磺脲类治疗≥2个月血糖控制不佳的患者，随机给予沙格列汀 2.5+格列本脲7.5 mg、5 mg+格列本脲7.5 mg、格列本脲10 mg单药加量治疗。第24周，格列本脲单药组92％的患者加量至15 mg。

研究表明，沙格列汀 2.5和5 mg分别+格列本脲7.5 mg联合治疗组较格列本脲单药组可显著降低HbA1c（-0.54％、-0.64％、+0.08％）、FPG（-7、-10、+1 mg/dl）和PPG-AUC（-4296、-5000、+1196 mg.min/dl）。3组患者达标比例分别为22.4％、22.8％和9.1％。各组不良事件发生率相似，报告的低血糖事件无显著性差异。联合治疗组早期就有血糖改善，第4周HbA1c就出现显著差异（图3），并维持至整个治疗期。

研究还显示，第24周，沙格列汀治疗组较格列本脲单药加量组的餐后胰岛素和C肽的AUC升高更多，餐后胰高血糖素AUC降低更多，其原因可能是沙格列汀通过升高内源性GLP-1和GIP水平，促进了胰岛素合成和释放，改善了β细胞功能，从而增强了磺脲类的最大促胰岛素释放作用，进一步支持了较小剂量磺脲类不足以控制血糖时，联合使用沙格列汀的治疗策略。

图3 治疗期间各组HbA1c的变化小结总之，沙格列汀单药治疗可有效控制血糖，与二甲双胍或磺脲类联合治疗可更早、更有效控制血糖，提高患者的血糖达标率，同时使用安全，耐受性良好。沙格列汀降低HbA1c的作用在各年龄、性别、种族、BMI、地理分布和糖尿病病程的患者中均一致，适用于大多数2型糖尿病患者。