视网膜母细胞瘤（retinoblastoma, RB）是婴幼儿期最常见眼内恶性肿瘤，严重危害患儿的视力和生命。经过近二十多年的努力，RB患儿的预后已明显改善，发达国家RB的 5年生存率已达90%以上[1]，与发达国家相比国内RB疗效存在较大差距，单眼RB的5年生存率仅50%，双眼RB摘除1眼后的5年生存率为35%，大部分RB患儿仍采取眼球摘除或眼眶内容物剜除治疗，常常使家长难以接受[2]。造成这一差距的主要原因一方面是国内病人诊断时已基本进入晚期，另一方面是国内诊治技术还相对落后。要提高我国RB患儿的长期无病生存率（EFS），降低眼球摘除等治疗相关致残率，笔者认为以下几个方面的问题需要引起关注。武警总医院儿科刘秋玲
1 识别早期病人，提高早期诊治率
RB几乎均发生于婴幼儿，部分出生时即已罹患，3-4岁前发病占80%以上。由于发病年龄小，对症状不会描述，常不易被家长发现，加之RB早期的临床表现主要为白瞳症（俗称猫眼）或斜视，常常不被基层大夫重视，因而丧失早期诊治的良机[3]。因此，识别RB早期症状，及时进行眼底镜检查、眼眶B超、眼眶CT及MRI检查对早期诊治RB进而提高RB的EFS至关重要。RB的早期表现除了白瞳症、斜视外，还可表现为弱视、眼球震颤、流泪、眼红等。当出现发热、眼痛等眼眶炎症表现时，已经有脉络膜的广泛浸润。笔者认为，在新生儿及婴幼儿期尤其是有家族遗传史者进行眼底普查、对基层大夫加强RB知识培训、对婴幼儿家长进行RB科普宣教等都对提高RB的早期诊治率至关重要。眼底镜检查下RB主要表现为实性占位，但临床中部分病例表现不典型，表现为玻璃体混浊、出血、视网膜脱离，常常遮盖了实性肿块，对此类病人及时进行眼眶的CT、MRI及B超检查也是早期诊断的重要环节。
2 进行危险度评估，依据不同危险度分层治疗
2.1 改变治疗目标 由于我国RB患儿诊断时多已进入晚期，传统RB治疗是以挽救患儿生命为唯一目标。随着诊疗技术的提高，现代RB治疗的目标已不再单纯局限于保护患儿生命，而是挽救患儿生命，保留眼球，保存有用视力。
2.2 评估危险度 为达到挽救生命，保留眼球，保存有用视力这一目标，必须对每位患儿进行准确的临床分期和危险度评估，依据不同危险度分层治疗，在治疗过程中进行反复再评估，根据治疗反应调整治疗方案，达到个体化治疗。以往最为常用的眼内RB临床分期为Reese-Ellsworth（R-E）分级系统[4]，其分级标准为：Ⅰ级：肿瘤＜4DD，单一或多发，位于赤道部或其后，预后很好。Ⅱ级：肿瘤4-10DD，单一或多发，位于赤道部或其后，预后好。Ⅲ级：位于赤道部前任何数目的肿瘤或单个肿瘤＞10DD，预后不定。Ⅳ级：肿瘤＞10DD或多发或单一肿瘤已达锯齿缘，预后不良。Ⅴ级：大的肿瘤超过眼底一半，玻璃体内有种植者，预后差。R-E分级系统以前主要用于指导外放疗。随着对RB分期方法的研究进展，目前眼内RB分级国际上形成IIRC分级法[5]，IIRC分级法将眼内期RB依照分为不同的五个级别，分别为Group A:为极低风险，肿瘤较小并且远离重要的组织结构。Group B：为低风险，无论大小或者位置，没有种植以及弥散的肿瘤。Group C：为中度风险，无论大小或者位置，种植以及弥散肿瘤局限于肿瘤附近。Group D：为高风险，弥散的玻璃体或者视网膜下的种植，或者巨大的内生型或外生型肿瘤。Group E：为极高风险肿瘤造成眼球解剖或功能上的损害，并有以下的特点之一：①新生血管性青光眼。②大量的球内出血。③无菌性眼眶蜂窝织炎。④肿瘤达到玻璃体前。⑤肿瘤触及晶体。⑥弥散浸润型RB。⑦眼球痨。与R-E分级法不同IIRC分级法主要侧重于预测化疗和局部治疗的预后。肿瘤侵犯到眼外的，目前尚无统一的分类标准。St.Jude儿童研究中心对眼外期RB分为：Ⅰ期：肿瘤局限于视网膜；Ⅱ期：肿瘤局限于眼球内；Ⅲ期：肿瘤有局限性眼球外蔓延；Ⅳ期：远处转移。虹膜新生血管形成，青光眼，肿瘤侵入前房，虹膜、脉络膜受累，侵犯视神经是肿瘤发生转移的危险因素[3]。笔者认为综合IIRC分级及St.Jude临床分期对全面评估预后，判定危险度更具指导性。
2.3 分层治疗 当前临床上已经应用的RB治疗方法包括：化学减容，外照射放疗、眼球摘除、眼眶内容剜除、针对转移肿瘤的全身化疗以及多种方法联合治疗。由于眼球摘除会致残并造成患儿心里发育障碍而影响生存质量；外放疗会造成眼部并发症、眼眶发育畸形及发生第二恶性肿瘤，近年来RB的治疗逐步采用化疗、局部治疗等保守疗法。研究发现，化疗虽能使肿瘤的体积明显缩小，但并不能使RB治愈，因此现代RB治疗强调化疗联合局部治疗，后者包括激光光凝、巩膜敷贴放疗、温热疗法、冷冻疗法等。目前较一致的分层治疗方案为：①R-E分级中的Ⅰ-Ⅳ级采用化疗联合局部治疗，均能取得满意的控制效果，随访5年仅10%患眼需外放疗，近15%的患眼需行眼球摘除术[6]。化疗方案中，长春新碱、卡铂、鬼臼乙叉甙组成的CEV方案因疗效好，副作用小而被国际上广泛采用。此方案每间隔3-4周1个疗程，共 6个疗程。研究发现，过多的化疗疗程不但不会增加疗效反而会增加药物的毒副作用[7]。RB在化疗过程中通常会出现多药耐药现象，短期大剂量使用环孢霉素A（CsA）可增强卡铂与VP16的抗肿瘤作用，抑制多药耐药现象 [8]。在化疗疗程间穿插进行局部治疗，可有效消灭残留肿瘤病灶，是化疗的很好补充。②近年来，通过股动脉穿刺将化疗药物通过眼动脉直接注射到肿瘤局部进行的介入化疗，使肿瘤局部的血药浓度达到全身静脉化疗的200-300倍，不仅能迅速控制巨大肿瘤，且全身的毒副反应小，与局部治疗联合应用是R-E分级中Ⅴ级病人的很好选择[9]。③对于诊断时已有转移的眼外期RB患儿采用大剂量化疗后造血干细胞移植治疗方案，可明显改善其预后[10]。④对在化疗及局部治疗过程中复发及发生转移的病人仍需进行外放疗及/或眼球摘除以挽救生命。
3 开展新的治疗技术，进一步提高RB的EFS
3.1使用新药 目前用于RB治疗的一些新药还基本处于试验阶段，一旦这些药物用于临床必将对RB治疗的现状有所改进。新药很多，主要是抗肿瘤药物及促凋亡药物。如：① 苯丙氨酸氮介，为细胞周期非特异性抗肿瘤药物，已用于RB的介入治疗，获得一定疗效[9]。②硼替佐米，是一种新型抗肿瘤药，体外实验发现可诱发RB细胞凋亡[11]。③曲美沙特：抗叶酸剂，体外实验发现能抑制RB肿瘤细胞生长[12]。④托泊替康：体外动物实验证明能缩小RB肿瘤[13]。此外，还有N4-羟苯基维胺酯、2-脱氧-D-葡萄糖、紫杉醇、苦参碱等，均可抑制RB细胞增殖，诱导细胞凋亡。
3.2 细胞治疗 尽管化疗联合局部治疗以及造血干细胞移植已使90%以上的RB患儿获得缓解，但仍有部分患儿因为体内存在的残留肿瘤细胞化疗对其无能为力而复发。细胞因子诱导的杀伤性T淋巴细胞（CIK细胞）以及树突状细胞活化的CIK细胞（DC-CIK细胞）由于其广谱抗肿瘤作用已被广泛应用于多种恶性肿瘤的临床治疗[14-15]，手术、化疗使体内肿瘤负荷明显降低之后继以CIK或DC-CIK细胞治疗可进一步清扫残留肿瘤细胞。目前尚无CIK或DC-CIK细胞治疗RB的临床资料，但有望作为化疗、局部治疗以及干细胞移植等治疗的补充。
3.3 基因治疗 RB的发病机制普遍认为是Rb基因二次突变的结果，40%以上的RB患者具有家族遗传史，加之化疗及放疗都有增加继发第二肿瘤的风险，相比之下，基因治疗更安全，可成为今后RB治疗的方向。目前国际上在RB基因治疗方面开展了大量体外研究工作[16-19]，所用基因治疗方法主要有：①自杀基因治疗；②抑癌基因治疗；③抗血管生成基因治疗；④溶瘤病毒基因治疗；⑤促凋亡基因治疗等，每种方法都显示出对RB的有效性，希望不久的将来能进入临床治疗。
4 在提高RB的EFS同时关注生存质量
虽然化疗联合局部治疗已使RB的眼球摘除率及外放疗率有所下降，但仍有部分晚期病人不得不摘除眼球或实施外放疗；化疗或局部治疗也带来一定的毒副作用，如骨髓抑制、肾毒性、耳毒性、发生第二肿瘤等，这些毒副作用都会影响患儿的生存质量。因此现阶段关于RB的治疗应该是在获得EFS与降低治疗相关毒副作用间寻找平衡。研究证明，缩短持续用药时间、降低化疗药物的累积剂量是减少化疗毒副反应的有效途径。治疗中监测患儿听力、同位素肾图并依据监测结果随时调整治疗方案，合理使用刺激因子、安装义眼等对降低毒副反应，降低致残程度都有一定帮助。
5 建立多学科联合工作模式
现代RB的治疗牵扯到眼科、小儿肿瘤科、病理科、影像科以及放疗科等多个学科，每次治疗前都需要眼科在眼底镜检查下评估上一轮治疗的疗效及转移的风险；小儿肿瘤科需要依据眼底改变及转移风险以及全身情况决定下一步治疗方案；影像学科及病理科要提供相应的病变资料以助决策，因此每个病人的治疗都需要上述多个学科之间的通力合作。建立多学科联合模式，形成集体会诊制度，共同讨论制定及调整每个病人的治疗方案，无疑将对病人的治疗起到积极作用。
综上所述，RB治疗的关键是早发现、早诊断及早治疗。在RB治疗的策略上应针对患儿的临床及病理分期判断危险度进行分层治疗。对每位患儿应在多学科联合工作模式下，综合患儿肿瘤的大小、部位、数目、单侧或双侧发病、对侧眼的情况，转移的危险性，继发肿瘤的可能性以及患儿的全身情况等实施个体化治疗。尽可能使用化疗联合局部治疗的保守疗法，避免眼球摘除和外放疗。其他抗肿瘤新药的应用、细胞治疗、基因治疗等治疗手段作为现有治疗手段的补充有望进入临床，从而为进一步提高RB的生存率，改善RB患者的生存质量提供保障。
