从不良反应谈妊娠期抗甲状腺药物的使用

甲状腺功能亢进症（甲亢）是严重影响妊娠的一类自身免疫性疾病，妊娠期的患病率为0.1％~1％，常可引起各类不良妊娠结局，如流产、早产、宫内发育不良及新生儿甲亢等。近年来，多个学会颁布了关于妊娠期甲状腺疾病的应对指南，为临床医师治疗甲状腺疾病提供了更多依据。但由于妊娠期甲亢比较复杂，目前不同的学者和研究组对其治疗仍存在一定的争议。

抗甲状腺药物(ATDs)自上世纪40年代使用以来，已成为妊娠期甲亢治疗的首选。目前尚无妊娠期甲亢ATDs干预治疗的随机对照研究，但既往资料表明，卡比马唑(CBZ)、甲巯咪唑(MMI)和丙基硫氧嘧啶(PTU)控制妊娠期甲亢的疗效接近。因此，妊娠期ATDs的选择更多地基于药物的不良反应和对妊娠结局的远期影响，尤其是致畸性和严重肝毒性。本文就ATDs的不良反应进行探讨妊娠期ATDs的选择和使用。

ATDs可透过胎盘

所有的ATDs都可透过胎盘，因此都存在类似风险，如致畸性、影响胎儿甲状腺发育及其功能、甚至肝脏毒性等，故各类指南都推荐妊娠期间尽量使用低剂量的ATDs。目前，对于CBZ/MMI和PTU透过胎盘的差异如何仍不太清楚。1977年，曾通过仅7名妊娠女性的体内试验证实，与CBZ/MMI相比，PTU透过胎盘的量较少。这是迄今唯一的人体内试验，此后的动物试验也证实了上述结论。传统认为，这可台旨与PTU同血清白蛋白结合比CBZ/MMI更加紧密，故理论上透过胎盘相对较少。然而，CBZ/MMI和PTU透过胎盘并非完全为蛋白依赖性。一些体外实验表明，足月妊娠时CBZ/MMI与PTU透过胎盘非常相似。对于服用PT治疗的妊娠女性，直到足月时，脐带血中PTU的含量都比母体内浓度更高。而且，目前尚未发现使用PTU和CBZ/MMI的母亲在分娩时，脐带血中甲状腺激素和促甲状腺素(TSH)浓度有何差异。总之，PTU和CBZ/MMI在妊娠晚期透过胎盘的能力可能类似，在妊娠早期何者更易透过胎盘尚不得而知。

ATDs的不良反应

1、致畸性

ATDs的致畸性目前仍有争议，其原因在于甲亢本身即可引起先天性发育异常，尤其是心血管和肾脏畸形。早期的研究曾发现，相比甲状腺功能正常的孕妇，甲亢患者的胎儿先天异常率明显增高，抗甲治疗后可明显降低新生儿畸变率。2008年，日本的一项研究表明，对2137名孕妇进行回顾分析，妊娠早期甲亢的Graves病孕妇所产胎儿臀部发育不良的比例高达20％，妊娠呕吐组也高达12.8％，远超过正常妊娠组(0.63％)，因此，研究者认为应对妊娠早期的Graves病和妊娠呕吐的女性及时筛查胎儿臀部发育异常。另外，最新的研究也表明，先天畸形的总体患病率与妊娠早期的甲状腺状态却并无关联。

早在1972年，有学者已观察到MMI引起的妊娠早期胎儿头皮先天性发育不良（头皮缺损）。事实上，头皮发育不良也可能是家族性或自发性，在无外源性致畸剂的影响下较为罕见，仅为0.03％。而母亲妊娠期接受MMI治疗后出生的新生儿，头皮破损的发病率明显较高，似乎间接证明了MMI与先天性头皮破损存在相关性。另外，鼻后孔闭锁、气管食管瘘、胃肠道畸形（尤其是食道闭锁）、卵黄管未闭、脐疝、乳头缺如、发育延迟、听觉丧失等也被证实与CBZ/MMI使用相关。但上述不良反应并未见于PTU治疗的患者，提示CBZ/MMI与胚胎发育异常的特异性更高。Bowman等对文献报道的31例CBZ/MMI所致的胚胎发育异常进行分析后发现，此类不良反应与药物剂量和母体甲状腺功能水平并无显著相关性，但新生儿围产期死亡率和早产率明显增高。

考虑到不同地区对妊娠期ATDs的选择可能有所差异，因此病案报道研究可能存在选择性偏差，大型的回顾性病例对照研究应更具说服力。2010年，Clementi等对逾18000例先天性畸形的病例进行分析，其中137例与妊娠早期使用CBZ/MMI有关，后者与先天性鼻后孔闭锁、脐疝之间存在很强关联，这与其他众多样本较小的研究结果一致。另外，该研究还发现PTU可能与内脏转位、心脏流出道缺陷、单侧肾发育不良、不育有关，但例数较少。晚近，一项来自日本的研究通过对1426名MMI治疗、1578名PTU治疗和2065名正常妊娠的孕妇进行比较，结果发现，MMI治疗组的新生儿畸形率高达4.1％，显著高于PTU组和对照组，而后两者并无差异。

总体而言，目前的研究资料表明，CBZ/MMI与先天性畸形的相关性较高，PTU的此类不良反应较少。但因既往妊娠期PTU的治疗率不及MMI，且在鼠类研究发现PTU对胚胎的致畸性更强，既往亦有PTU所致头皮缺损等病案报道，故而仍需对PTU的临床使用保持警惕。

2、严重肝损伤

相比CBZ/MMI，PTU引起的肝脏不良反应较为常见，且更加严重。CBZ/MMI引起的肝脏不良反应主要为为胆汁淤积所致，PTU则与中毒性肝炎有关。事实上，2009年美国甲状腺协会( ATA)和食品药品管理局(FDA)的两次会议之后，PTU的严重肝毒性已经受到广泛重视。FDA不良反应报告系统数据库显示，在过去20年里有22名成人和12名儿童在使用PTU自后出现了严重肝损伤，其中5名成人和6名儿童分别接受了肝移植。另外，根据器官共享联合网的资料显示，从1987年10月至2007年12月为止，661名患者因药物引起的急性肝衰竭而接受了肝移植，接近3％的患者是由于PTU所致，后者在所有引起儿童肝移植的药物中排名第四位。尽管有部分地区并未发现类似现象，但基于病情严重，FDA在2010年将PTU列为黑盒警告药物，临床医师应密切评估其风险。

更值得重视的是，PTU所致的肝衰竭较为特殊，因与年龄、药物剂量或初次诊断时甲状腺激素水平无显著相关性，其发生预测较难。相比男性，女性发生的比例相对较高（男女比为1/8.3），究其原因，可能与女性好发甲亢，继而更多地采取PTU治疗有关。孕妇是否需要常规定期检测肝功能，目前仍有争议。定期检查肝功能可增加孕妇焦虑，降低患者依从性，而且服用PTU后即使出现肝酶升高，如继续服药后肝酶常降低或保持不变。另外，严重肝毒性的发生速度较快，普通的常规复查常不能及时发现。

幸运的是，PTU所致的严重肝衰竭较为罕见。据估计，在美国约有0.1％的孕妇使用PTU时可能会有严重肝损伤。文献共有7例报道妊娠期PTU治疗所致中毒性肝炎，1例孕妇死亡，2例需要肝移植，2例胎儿死亡，1例胎儿出现发育延迟，还有1例孕妇使用PTU后胎儿出现新生儿肝炎。故不少学者认为，孕妇使用PTU出现肝毒性后的总体预后不佳，胎儿更甚。

3、粒细胞缺乏症

ATDs最常见的不良反应是皮疹、胃肠道反应和口味改变，也可导致粒细胞缺乏症。尽管较为严重，但较之老年人，妊娠期ATDs使用所致的粒细胞缺乏症相对少见，这可能与妊娠期ATDs剂量偏小有关。有学者总结既往妊娠期ATDs所致粒细胞缺乏的报道，结果发现，大部分继发于PTU治疗，这可能与近几年对妊娠期PTU治疗的推荐增多有关。

粒细胞缺乏症一旦发生，应立即停药，并且监测全血细胞计数，必要时预防性使用抗生素。粒细胞集落刺激因子(GCSF)有助于缩短粒细胞缺乏症的恢复期，但目前尚无其在孕妇使用的严格对照研究。曾有研究发现，孕兔的流产、死产、子代发育异常、羊水栓塞可能与GCSF有关。尽管尚未证实GCSF存在先天畸形等风险，但人体研究表明GCSF可透过人体胎盘。因此，目前大部分学者仍推荐，只有在孕妇使用GCSF的潜在益处大于其对胎儿的潜在风险时。方可予以GCSF治疗。另外，曾有个案报道，PTU也与妊娠期抗中性粒细胞胞浆抗体( ANCA)阳性的血管炎发生有关，改用MMI后病情恢复。

4、对胎儿甲状腺的影响

长久以来，CBZ/MMI和PTU都被认为可导致胎儿甲状腺功能减退和甲状腺肿的发生。因此，FDA也将ATDs划入可对胎儿有风险的药物之列。2012年一项系统回顾研究发现，妊娠期甲亢孕妇使用PTU治疗者与使用MMI者相比，新生儿甲减的患病率并无差异。因此，总体来说，维持合适的母体甲状腺激素水平比选择何种ATDs更加重要。

哺乳期ATDs的使用

总体而言，因PTU存在滞留体内的时间较长及其肝毒性等风险，CBZ/MMI更适宜用于哺乳期。2012年，ATA指南推荐哺乳女性患者使用MMI剂量不宜超过20~30mg/d，PTU剂量小于300mg/d，此剂量不显著影响婴儿甲状腺功能。对于服用ATDs的哺乳女性患者，应筛查婴儿甲状腺功能，并应在服药后3～4h后再哺乳。

妊娠期ATDs的使用策略

近几年，ATA和美国内分泌协会都推荐，在妊娠早期使用PTU，至中期时改用CBZ/MMI，更换药物之后每2～4周复查甲状腺功能。其原因在于，该方案既可降低CBZ/MMI可能引起的先天畸形风险，也可减少PTU所致的严重肝损伤，但仍存在较多争议之处。首先，因胎儿器官发育至妊娠中期仍未完成，故对于何时更换PTU为CBZ/MMI也有待进一步研究。其次，此方案尚未经过设计严谨的临床对照研究证实，尚无数据显示该方案可有效降低PTU诱发的肝炎和CBZ/MMI所致的胚胎发育异常，其有效性与实用性仍不清楚。最后，该换药方案有可能会造成剂量误差，或因过程繁琐导致患者遗忘、疏忽和依从性差等，反而不利于甲状腺功能稳定。因此，2011年ATA和美国临床内分泌医师协会发表的指南提出，如果妊娠早期使用PTU并未出现不良反应者，此后可不必改用CBZ/MMI。晚近，对欧洲甲状腺学会专家进行问卷调查，结果表明，多数临床内分泌专家对于准备怀孕的Graves病患者、ATDs的药物选择和监测、哺乳期药物的选择仍然存在较多争议。

目前，究竟何种治疗方案最适合准备妊娠的甲亢女性患者，仍不清楚。最新的ATA指南推荐，对于此类患者，妊娠之前先服用CBZ/MMI控制甲状腺功能，仅在确诊妊娠时改为PTU。但有部分学者认为，考虑到患者可能会疏忽药物的更换，在产前第一次随访时即已服用CBZ/MMI治疗，改用PTU治疗已经延迟，可能会增加CBZ/MMI所致风险，因此，对于一些短期内即准备怀孕、使用CBZ/MMI治疗的患者可直接改用PTU治疗。面对这些争议，仍需要更多设计严谨的临床研究进一步明确其有效性和安全性。