肺接合菌病（肺毛霉病）

接合菌病(zygomycosis)是一种罕见的由接合菌亚门中真菌引起的炎症性疾病，可以侵犯鼻腔、鼻窦、眼眶、脑、肺脏、消化道、皮肤等处，也可以引起全身播散;是一种发病急、进展快、死亡率极高(50％以上)的真菌感染，仅少数表现为慢性感染，故患者较少在生前作出诊断，常于死后尸检发现。因对真菌的分类方法不同，接合菌病又称为毛霉病(mucormycosis)、藻菌病(phycomycosis)或丝状菌病(hyphomycosis)[1]。

【病原学】

接合菌病的病原菌是接合菌亚门中的真菌，是一种无处不在的腐生真菌，分为两个纲，即接合菌纲和毛菌纲。在传统习惯上，大多数作者将接合菌纲分为毛霉目、虫霉目和捕虫霉目三个目(或毛霉目和虫霉目两个目)。接合菌亚门中多种真菌都能引起接合菌病，临床上所说的接合菌病绝大多数都是由接合菌亚门―接合菌纲―毛霉目中的真菌所引起，但临床上不易分离，所以引起接合菌病的致病菌可以统称为接合(Zygomycete)或毛霉(Mucoraceae);由毛霉目引起的病变称为毛霉病，由毛霉目和虫霉目引起的病变则一起称为接合菌病。毛霉目是接合菌纲中最大的一个目，可以引起接合菌病的病原菌有毛霉属、根霉属、根毛霉属、犁头霉属、瓶霉属、小克银汉霉属、共头霉属、被孢霉属等，但文献报导中最常见的致病菌有四种(属)：根霉属(Rhizopus)、毛霉属(Mucor)、犁头霉属(Absidia)和小克银汉霉属(Cunninghamella)。毛霉于25~55℃温度下可以在绝大多数培养基(如琼脂培养基、巧克力培养基和萨布罗右旋糖琼脂培养基)中生长;显微镜下毛霉的特殊结构为：宽大的菌丝(10~50um)，粗细不均，壁薄，几乎不分隔，伴有直角型的分支，菌丝分支角度从45°~90°不等[2]。虫霉目真菌主要寄生于昆虫、原生动物和线虫上，能够引起接合菌病的致病菌较少，只有耳霉属和蛙粪霉属。接合菌在自然界中非常丰富，几乎普遍存在于任何与空气接触的有机物上，如生长在面包、水果、蔬菜、土壤和肥料上，少数寄生于腐烂的植物或动物上。在健康人的鼻腔、大便和痰液中都能分离出接合菌。但接合菌的致病力较弱，很少引起人类致病，甚至在严重的免疫功能受损或脏器移植患者中，接合菌病也是一种非常罕见的条件致病菌感染性疾病[1]。

【流行病学】

1855年，德国人Kurchenmeister 报道了首例肺毛霉病，为1例肺癌患者合并毛霉感染。临床上肺接合菌病并不常见，但近20年来发病率呈上升趋势。美国德克萨斯州Anderson癌症研究中心调查显示，毛霉的感染率从1989-1993年的8/10万增加至1994-1998年的17/10万，翻了1倍多[3]。Eucker等[4]报道的侵袭性真菌感染中，除了曲霉病和念珠菌病外，毛霉病列第三位。我国北京协和医院调查1986-1998年肺部真菌感染的病原谱，肺毛霉感染的发病率继念珠菌、曲霉之后列第3位，为3.9％。2002-2006年再次调查肺部真菌感染病原谱，在97确诊、临床诊断和拟诊的患者中，发病率依次为曲霉、隐球菌、毛霉、念珠菌等，肺毛霉感染的发病率为5.2％;如果仅计算确诊和临床诊断的病人，肺毛霉感染的发病率为8.1％[5]。解放军总医院1955-1991年经尸检确诊的75例深部真菌感染中，发病率依次为曲霉(53.5％)、念珠菌(33.3％)、新生隐球菌(6.9％)和毛霉(5.8％)，且毛霉主要侵犯的是肺脏。总体毛霉病发病率占8.3％~13％[2]。

接合菌引起的疾病多呈散发性，无年龄、性别、种族、气候等方面的限制，也没有传染性。但有作者报告肺毛霉感染好发于男性，男女比例约为2.3~3∶1。也有研究者认为，毛霉感染与季节有关，如日本Funada和Matsuda报道7例肺毛霉感染的患者中，有6例发生于8月和9月之间，这可能与毛霉适宜的生长温(25~55℃)有关[2]。

【发病机制】

接合菌为一条件致病菌，临床上能够诱发接合菌病的常见因素有以下几种：①代谢性疾病：糖尿病尤其是酮症酸中毒患者;②使用免疫抑制剂;③长期使用广谱抗菌药物;④胃、十二指肠溃疡;⑤恶性肿瘤;⑥先天或后天性免疫缺陷。以及严重烧伤、创伤，机械通气，各种创伤性诊疗，血液透析等等。一般来说，接合菌病的发生往往是多种因素共同作用的结果，原发性感染罕见[1]。1999年，Lee等[6]对87例肺毛霉病患者调查发现，76例(87％)有潜在的危险因素，只有11例(13％)没有潜在疾病。Tedder等[7]对255例肺毛霉病分析发现，其中恶性血液病者占37％，糖尿病占32％，其次是慢性肾衰、器官移植等;反而患有实体瘤的病人很少继发肺毛霉病。在器官移植患者中，肝移植受体术后感染毛霉的发生率更高。

呼吸系统(鼻窦、肺)接合菌病的入侵门户是呼吸道，多数患者由于吸入空气中的孢子而感染;吸入的孢子在鼻腔沉积引起鼻脑接合菌病，在肺泡沉积引起肺接合菌病，而继发于血源性感染的机会相对较少。在免疫功能低下的人群中，由于机体的天然免疫以及获得性免疫屏障不健全，导致吞噬细胞无法吞噬病原菌，T细胞杀伤靶细胞的能力下降，使接合菌易于定植于呼吸道，并引起炎症[8]。血清游离铁的增多也有利于接合菌生长。正常血清酸碱度(pH 7.35~7.45)可以抑制接合菌生长，糖尿病特别是酮症酸中毒患者，血清pH下降，运铁蛋白转运铁的能力受抑制，血清游离铁增多，而铁离子是接合菌生长所必需的，接合菌可以利用游离铁促进自身的生长。另外高糖与酸性环境也有利于接合菌生长繁殖，因此糖尿病酸中毒患者吸入接合菌孢子后很容易进展为肺接合菌病[2]。

接合菌的侵袭性很强，一旦侵入易感者的肺组织，很快就萌发并长出大量的菌丝并迅速向周围组织扩散;接合菌侵袭血管的能力较强，菌丝侵入血管壁形成血栓，引起梗塞远端的组织缺血、缺氧和酸中毒，导致局部组织出血性坏死。接合菌也可以经血行累及脑和全身各脏器。病变常以惊人的速度进展而且不易被人们所察觉，所以死亡率较高。浸润、血栓形成和坏死是接合菌病的特征性改变。镜下显示病变呈急性炎症过程，组织严重坏死、化脓，组织中可见大量巨噬细胞，以及中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，间质纤维组织增生，毛细血管壁增厚。病变区域内包括坏死区、血管壁、血管腔和血栓内都有大量菌丝，但是极少见到肉芽肿，这是本病的特征性改变[1]。

【临床表现】

在临床实际工作中，根据病变部位和患者的临床表现，大致将接合菌病划分为六种类型：肺接合菌病、鼻脑接合菌病、胃肠道接合菌病、播散性接合菌病、皮肤接合菌病和原发性中枢神经系统接合菌病。

1，肺接合菌病：肺是仅次于脑的受累器官，但患病率远远低于鼻脑接合菌病。近年来随着ICU的普及，患病率正在逐渐增多。肺接合菌病的症状无特异性，一般急性或亚急性起病，病情通常比较严重，临床表现有咳嗽、咳痰、呼吸困难和发热(多为持续性高热)，有时体温可以骤然上升。慢性起病者(症状出现超过30天)较少见。几乎所有患者病变部位的血管都有血栓形成和梗死，所以常有咯血和比较剧烈的胸痛。肺部体征并不明显。Lee等[6]总结87例肺毛霉感染的临床表现，常见症状为发热(63％)、咳嗽(61％)、胸痛(37％)、呼吸困难(29％)、咯血(26％)。国内报道临床表现为咳嗽(89％)、发热(85％)、咯血(63％)、胸痛(26％)、气促(26％)。有基础病变者占70％，死亡率63％[2]。糖尿病患者很少患肺接合菌病，一旦患病预后较差。另外，爆发起病的肺接合菌病患者容易经血行进行播散，播散的常见部位有中枢神经系统、胃肠道、脾脏、肾脏、心脏和肝脏，且几乎都是致死性的，患者一般在2周内死亡。

胸部影像学检查(尤其是胸部CT)可以显示单发或多发性浸润影或结节影，有时呈楔形改变，好发部位多为上叶，可双肺同时受累，下叶较少见。部分患者呈间质性肺炎或肿块样改变，单发或多发，可出现晕轮征(halo征)、新月征和空洞，注射照影剂后边缘增强，偶见胸腔积液。如果肺部病变范围较大可以出现低氧血症。

2，其它类型接合菌病：①播散性接合菌病：是发生于两个或相隔更远组织系统的感染，最常见的是肺脏和中枢神经系统。由于诊断困难，生存的希望很小。②鼻脑接合菌病：是最常见的临床类型，占所有接合菌病的75％以上。起病急，进展快，病情十分凶险。病原菌通过鼻腔侵入副鼻窦和上颚，然后向周围扩散，蔓延到同侧眼眶、眼球、眶内软组织、血管和神经，最终引起中枢神经系统病变。③胃肠道接合菌病：极其少见，多发生于严重营养不良和胃肠道异常的患者，可能是在进食过程中吞入了被真菌孢子污染的食物所致。主要表现是腹痛和发热，其次为腹泻、呕血、便血，以及胃、十二指肠溃疡。④皮肤接合菌病：是最轻的一种类型，比较少见，往往是烧伤和钝器伤后继发的院内感染，也可以来源于其他部位的播散。临床表现为进行性增大的结节性红斑，病变部位发红、疼痛，伴有不同程度的中心性坏死，可以形成焦痂或者发展成坏死性蜂窝织炎。⑤原发性中枢神经系统接合菌病：极为罕见，主要见于静脉吸毒者经血液造成的感染。患者首先出现偏瘫、发热，继之出现皮疹、脑炎、脑膜炎症状[1]。

【诊断】

由于患者病情严重，临床症状、体征无特异性，同时又缺乏实验室检查支持，仅凭临床经验难以做出诊断。近年来开展的真菌抗原检测如血清1-3-ß-D葡聚糖抗原(G试验)在毛霉感染时阴性。因此，毛霉感染只有通过真菌学和病理学组织学检查才能确诊。一旦在病灶刮片或培养中找到接合菌，或者在组织切片中发现侵入血管壁的菌丝即可确诊。呼吸道分泌物或异常组织涂片检查结果不很可靠，痰培养往往阴性，血培养的阳性率比痰培养更低。文献报道，痰培养阳性患者中，最后经纤支镜活检证实为肺毛霉感染者仅为50％，由开胸活检证实者仅为32％[2]。由此可见，痰培养可导致假阳性，因此在临床标本中检出毛霉时通常被视为污染菌，但当同一患者不同标本来源同时检出毛霉，或同一标本多次培养出毛霉时，应引起高度重视。对那些无法确诊的患者常需采用创伤性检查来明确诊断，如经支气管镜肺活检(包括支气管肺泡灌洗)、经皮肺穿刺活检或开胸肺活检。

PCR技术也被用于毛霉感染的诊断，但由于存在假阳性和假阴性的问题，尚未公认为确诊的依据。但PCR技术可将临床标本中的根霉属、犁头霉属、小克银汉霉属，以及部分毛霉属区分开来[9,10]。

接合菌病的基本特征如下，可在诊断时作为参考：①有引起机体抵抗力下降的诱因或原发病;②有发热等相应临床症状和体征，但无特异性;③常规实验室检查无诊断价值;④目前没有特异的抗原或抗体能确定诊断;⑤活检或刮片可见大量真菌，而培养并不生长;⑥菌丝粗大、无或极少分隔，分枝角度不规则;⑦极易侵犯大小动脉管壁，导致梗塞和组织坏死[1]。

【治疗】

肺接合菌病死亡率高，因此，及早使用侵入性方法获取诊断、立即纠正和控制引起接合菌病的病因、积极采取外科清创手术和早期应用二性霉素全身治疗是提高生存率的关键。

确诊肺接合菌病之后，首先应立即控制糖尿病，纠正酮症酸中毒和代谢紊乱等基础疾病;尽量避免使用广谱抗菌药物;接受免疫抑制剂治疗特别是糖皮质激素的患者，应把药物减至最小剂量;加强辅助治疗(如高压氧疗和应用集落刺激因子)和全身支持治疗。

到目前为止，二性霉素B仍然是唯一证实有临床疗效的抗真菌药物，患者一旦确诊，应尽早使用大剂量二性霉素B治疗。常规用药方法是二性霉素B 1～5mg，加入5％葡萄糖液100～250ml静脉滴注，如果患者可以耐受，则每日或隔日增加5mg，直到1～1.5mg/(kg.d)的治疗剂量，并至少维持6~10周，等到患者病情稳定或明显改善后，可以改为隔日给药一次。治疗时间的长短根据患者的临床情况而定，总剂量一般为2～5g。近来Lehrer等采用快速递增法应用二性霉素B，首先使用1mg静脉滴注，数小时后再用10～15mg静脉滴注，然后每12小时增加1次剂量，直至治疗剂量。脂质体二性霉素B对肾脏的毒性较小，可以用于不能耐受二性霉素B或肾功能有一定损害的患者，剂量为3～5mg/kg。重症患者可以考虑联合治疗，通常为二性霉素B+氟胞嘧啶。也有联合使用二性霉素+卡泊芬静，可以提高患者的生存率(50％)[2,7]。也有作者采用伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑治疗毛霉感染的报道，疗效尚有待于进一步研究。但有文献报道，新型三唑类药物泊沙康唑比伏立康唑、氟康唑的有效性高得多[11,12]。

由于毛霉引起血管阻塞，肺毛霉病治疗药物难以渗入病灶，故单用抗真菌药物治疗效果差。因此，对病变局限的病灶，多主张肺叶切除手术治疗。有文献报道，肺毛霉病单用药物治疗的死亡率为50％~55％，而采用手术+药物治疗的死亡率下降至9.4％~27％[2,7]。切除范围可以是肺叶或者肺段，并于术前、术后给予二性霉素B治疗。鼻脑接合菌病一般都需要积极清创，包括摘除眼球，清除鼻窦和眼眶的坏死组织。有些患者可能需要接受系列的清创术，可提高患者的生存率。皮肤接合菌病也需要积极清创治疗，四肢深部组织感染一般需要截肢。

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