小细胞肺癌的手术治疗

神经内分泌肿瘤大约占肺癌的20％左右，而这其中小细胞肺癌（SCLC）大约占到神经内分泌肿瘤的75％左右。小细胞肺癌因为倍增时间短，细胞分裂周期短而较早出现血行转移，因而只有大约1/3的患者发现时属于局限期。化放疗是治疗局限期小细胞肺癌的标准治疗手段，而手术仅仅使用于很少的I期小细胞肺癌患者，所占比例仅为2-5％。小细胞肺癌往往对初始的放化疗敏感，尽管如此，大多数病人因为产生耐药性而往往死于疾病复发。

目前，NCCN指南推荐手术切除治疗小细胞肺癌的适应症仍只局限于I期（T1-2N0M0）患者，它的循证医学证据来自于1973年和1994年分别发表在Lancet和Chest杂志上的两项随机对照研究结果，1994年的研究认为手术+放化疗与单纯化放疗治疗局限期小细胞肺癌相比，中位生存期分别为15.4个月和18.6个月，两组间并无显著的统计学差异。在这两项研究之后，手术切除小细胞肺癌的病例出现了大幅度减少，化放疗在小细胞肺癌治疗中占有主导地位，然而现如今，越来越多的学者对小细胞外科治疗的适应症提出了质疑，部分原因是学者们认为其循证医学证据过于陈旧，因为上个世纪CT、PET等影像技术和纵隔镜、EBUS-TBNA等活检技术应用受限，导致疾病分期不够准确，手术的地位被低估了。另外，目前治疗的小细胞肺癌的标准一线化疗方案为依托泊苷联合铂类药，其有效率可高达90％以上，1973年的那项研究其药物治疗仍停留在CAV方案，其有效率大约50％左右，诱导化疗的低有效性也在一定程度上降低了手术治疗的效果。

近年来，尽管大部分学者仍认为联合放化疗是小细胞肺癌的的规范治疗，但越来越多的外科治疗团队认为手术能完全治愈I期和II期SCLC。多项国内外回顾性研究表明，外科手术可以使50-80％的I期和大约35-50％的II期SCLC达到临床治愈，并获得长期生存。这些生存数据的提高显然对手术切除SCLC的适应症发出了新的挑战。为此，笔者所在的北京大学肿瘤医院胸外二科手术团队也回顾分析了外科切除在治疗局限期小细胞肺癌中的地位。

从2004年至2011年，北京大学肿瘤医院胸外二科手术团队一共为59例小细胞肺癌患者施行了手术治疗。用统计学方法分析患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS），比较根治性切除和非根治性切除、直接手术和术前化疗组以及不同分期之间的生存差异。59例患者中，54例I-III期患者是计划行根治性切除的，整体的5年生存率为49％，这其中有42.6％（23/54）的患者做了术前化疗。术前化疗组的根治性切除率为82.6％（19/23），而直接手术组的根治率只占到54.8％（17/31），两组间有统计学差异（p=0.032）（附图1）。术前化疗组的5年生存率为59％，直接手术组仅为22％，存在统计学差异（p=0.041）（附图2）。在36例根治性切除（肺叶切除+淋巴结清扫）的患者中，I、II、III期患者的5年生存率分别为59％，53％和26％（附图3）。对于30例III期患者来说，根治性切除组和非根治性切除组患者的5年生存率分别为26％和67％，即根治性切除的III期患者生存反而劣于非根治性切除。PFS的分析显示了相同的趋势。

我们的研究认为局限期小细胞肺癌如要选择手术治疗，应首先接受术前化疗。完全的外科切除能使I期和II期小细胞肺癌患者获益。手术并不能使化疗后顽固性纵隔淋巴结转移的III期小细胞肺癌患者生存获益。

肺内只有一个孤立病灶的周围型SCLC通常是在手术中才被诊断为SCLC ，周围型孤立性SCLC占SCLC病人总数的4-12％，这些病人通常在胸部CT检查发现外周一个孤立的结节病灶，而且形态上无法和非小细胞肺癌鉴别，支气管镜诊断不了，只有在手术切除后才能确诊。仅有这些患者直接接收手术治疗才是被允许的，因为无论是术前化疗还是术后化疗，其生存期要比单纯手术治疗患者的明显提高，有研究表明，I期SCLC手术切除联合化疗的5年生存期高达70-80％。其次，放疗在小细胞肺癌的治疗中也扮演者重要角色，包括胸部放疗和预防性脑照射。笔者认为，放化疗联合一定适应症的手术治疗等综合治疗可能是局限期小细胞肺癌治疗的最佳治疗模式。

未来外科治疗SCLC的发展方向是什么？这是新世纪的肿瘤科医生亟需回答的问题。尤其是开展新的多中心随机对照临床试验，重新认识外科手术在局限I期和II期小细胞肺癌治疗中的作用和地位迫在眉睫。另外开展术前新辅助放化疗联合手术治疗部分局限III期SCLC的RCT研究也有必要。最后，在这个非小细胞肺癌个体化治疗如火如荼开展的年代，SCLC的个体化治疗又路在何方，等等这些问题都有待更多的临床研究给予回答。