临床如何规范使用新型抗凝药物？

虽然传统口服抗凝药华法林抗栓效果明确、可靠，但其代谢易受食物、药物等因素影响，药物起效、失效时间长；个体对华法林的治疗反应与基因背景有关；华法林治疗窗口窄，需频繁监测患者凝血功能滴定剂量，以最大限度地平衡抗凝效果与出血风险，从而导致患者服药依从性差。相比之下，新型口服抗凝药（New oral anticoagulants，NOACs）具有药代动力学稳定、可固定剂量使用、无须频繁监测凝血功能、与药物及食物等相互作用少、药物安全性良好等突出优点。本文拟通过复习有关NOACs临床试验结果，解读抗凝、抗栓治疗指南的更新要点，为临床规范化使用NOACs提供借鉴。

以华法林为代表的维生素K拮抗剂自上世纪50年代问世以来一直是唯一和不可替代的口服抗凝药物，广泛用于血栓性疾病与心房颤动（房颤）患者以预防血栓栓塞事件。虽然华法林的抗栓效果明确、可靠，但该药物本身及其使用过程中仍存在诸多问题：华法林代谢易受食物、药物等因素影响，药物起效、失效时间长；个体对华法林的治疗反应与基因背景有关；华法林治疗窗口窄，需频繁监测患者凝血功能来滴定剂量，以最大限度地平衡抗凝效果与出血风险，从而导致患者服药依从性差。多年来，人们一直致力于更安全有效及更方便的新型抗栓药物的研发，新近已先后有直接凝血酶抑制剂（达比加群）、直接Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝药问世。本文拟通过复习有关新型口服抗凝药（New oral anticoagulants，NOACs）的临床试验结果，解读抗凝、抗栓治疗指南的更新要点，为临床规范化使用这些药物提供借鉴。

1 新型口服抗凝药的药物代谢动力学特点

相比于华法林，NOACs的药代动力学特性更稳定（表1），受药物、食物等因素的影响小，而且起效与失效速度快，不需要检查患者凝血指标来调整剂量，使用更为方便。

表1 华法林与新型口服抗凝药物的药代动力学比较

注：CYP：细胞色素

2 新型口服抗凝药在非瓣膜性心房颤动中的应用

房颤是临床上最常见的心律失常，抗凝是房颤治疗的核心策略之一，因此房颤患者是使用NOACs的主体。迄今，已有多项大规模前瞻性随机对照试验证实了NOACs在预防非瓣膜性房颤患者卒中或栓塞性事件中的疗效及安全性。2009年，RE-LY试验：入选18 113人，随访中位数2年，结果显示达比加群酯抗凝疗效不劣于、甚至优于华法林，而总出血并发症少于华法林。2010年，ROCKET-AF试验：入选14 264人，随访中位数707天，结果证实利伐沙班预防卒中疗效与华法林相当，且不增加患者出血风险。2011年，ARISTOTLE试验：入选18 201人，随访中位数1.8年，结果表明阿哌沙班预防非瓣膜性房颤患者卒中疗效和安全性优于华法林。2011年，AVERROES试验：入选5 599人，平均随访1.1年，比较服用阿哌沙班与因不能耐受或有华法林禁忌而服用阿司匹林的房颤患者预防卒中的疗效及安全性，因中期随访分析表明阿哌沙班疗效显著优于阿司匹林而提前终止。

以上循证医学结果显示，NOACs预防非瓣膜性房颤患者卒中或栓塞性事件的疗效至少不劣于华法林，但安全性更高。最近发表于《Circulation》杂志的RELY-ABLE试验的观察对象来于RE-LY试验结束后继续服用达比加群酯的患者（共5 851名，继续随访中位数为2.3年），该研究结果显示，继续服用达比加群酯患者的缺血性卒中及主要出血事件风险与RE-LY试验结果相仿，首次证实了长期使用达比加群酯的有效性及安全性。此外，更长随访时间的大型注册研究GLORIA和GARFIELD尚在进行中，我们期待着这些研究能提供NOACs用于非瓣膜性房颤血栓栓塞性事件预防的“真实世界”资料。

正是基于上述临床试验证据，近年来NOACs在房颤治疗指南中的地位一直在不断提升。2010年欧洲心脏病学会（ESC）房颤治疗指南首次引用了当时已揭晓的RE-LY及AVERROES研究，但对NOACs用于房颤抗凝治疗未做具体推荐。随着ROCKET-AF等试验结果的公布，美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/心律学会（HRS）的2011年房颤治疗指南更新首次推荐：具有卒中或系统性栓塞危险因素的房颤患者，且未植入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病，无严重肾功能不全[肌酐清除率（CrCl）＜15 ml/min]或严重肝脏疾病（影响基线状态的凝血功能），达比加群可以做为华法林的替代治疗预防卒中和系统性栓塞（推荐级别I，证据级别B）。随后，ESC2012年房颤治疗指南更新建议：对有抗凝适应证的非瓣膜性房颤患者，若不宜或不愿使用华法林抗凝且无NOACs禁忌症，则可直接选择任意一种NOACs进行抗凝治疗（推荐级别I，证据级别B）；甚至将NOACs做为首选口服抗凝药（推荐级别IIa，证据级别B）。

2.1 心房颤动合并慢性肾病的抗凝治疗

指南指出，轻中度慢性肾功能不全（CrCl：30~80 ml/min）患者应用NOACs的获益-风险比与应用华法林相似，甚至出血风险更低，对这部分患者应用NOACs是安全、合理的，但应加强肾功能监测。鉴于达比加群80％以上经肾脏清除，因此在重度肾功能不全患者中应用达比加群需减量并增加肾功能监测频率，利伐沙班和阿哌沙班用药剂量也需相应减少。由于缺乏循证医学证据，指南不推荐NOACs用于合并晚期慢性肾病或需要透析（CrCl15 ml/min）的房颤患者。表2为2013年欧洲心律失常协会（EHRA）临床实践指南中对不同CrCl下相应NOACs剂量调整的推荐。

表2 2013年EHRA实践指南中对不同CrCl下相应NOACs剂量调整的推荐

注：CrCl：肌酐清除率 EHRA: 欧洲心律失常协会 NOACs：新型口服抗凝药

2.2 心房颤动合并冠心病的抗凝治疗

此类患者常需要同时使用抗血小板与抗凝制剂，因此在决策治疗方案前应全面科学评估患者的血栓栓塞和出血风险。2013年EHRA的NOACs临床实践指南建议应分以下三种情况区别对待：

①房颤患者出现急性冠状动脉综合征（ACS）：急性期停NOACs，改服阿司匹林加P2Y12抑制剂（主要是氯吡格雷）行双联抗血小板治疗（DAPT），待NOACs药效殆尽再加肝素抗凝，最好选择普通肝素或比伐卢定而非低分子肝素；对出血风险高的患者，停NOACs后可先服阿司匹林，待NOACs药效消失再加P2Y12抑制剂。若患者需行介入治疗，最好先等NOACs药效消失；若需紧急手术，则需根据患者凝血指标的结果选用抗凝、抗血小板药物，但这一策略缺乏循证医学证据，仍存争议，故不常规推荐；经皮冠状动脉介入治疗（PCI）中抗凝最好选择普通肝素或比伐卢定而非低分子肝素，术后只要能安全停用肝素即可重启小剂量NOACs治疗，但勿需停DAPT，伴有房颤的ACS患者在病情稳定至PCI术后一年内的降阶梯抗栓方案与传统华法林联合抗栓策略相仿。对于高龄或肾功能不全患者，由于NOACs缺乏循证医学证据，指南仍推荐传统华法林联合抗栓的策略。

②近期（1年）发生acs患者出现新发房颤：原则上应尽量避免三联抗栓治疗 strong=。应权衡患者发生冠状动脉事件及房颤卒中事件的风险：若前者风险低而后者高，尤其还伴高出血风险时，则可单独服用华法林（裸金属支架为DAPT1个月后，药物支架则为DAPT3~6个月后），但单独应用NOACs能否兼顾冠状动脉抗栓治疗尚无证据；反之，若前者风险高而后者低，则可继续DAPT方案抗栓；若两者风险均高，可选用一种口服抗凝药物（华法林或NOACs）加一种抗血小板药（首选氯吡格雷）。

③稳定型冠心病合并房颤（ACS1年，或择期置入裸金属支架1个月后、药物洗脱支架6个月）：指南指出，虽无专门针对类似情况的临床研究，但经验显示单用NOACs可能效果优于华法林；对出血风险低而冠状动脉事件风险高的患者可加服小剂量阿司匹林，但必须明确告知患者出血风险可能因此增加。

2.3 心房颤动患者围手术期/围导管消融期的抗凝治疗

正在服用NOACs的房颤患者若需接受外科手术，何时停用NOACs应由手术本身出血风险决定：对一般无临床意义出血风险（如拔牙及青光眼手术）或少量出血风险的手术，术前停用NOACs 18~24小时即可；有大出血风险的手术，停药则至少为48小时。对急诊手术，应尽可能将手术推迟至最后一次用药后至少12小时，能推迟至用药后24小时更佳。除少数即可完全止血的手术外，一般至少在手术后48~72小时后重启NOACs的抗凝，期间若有必要，可在术后6~8小时且无活动性出血时开始给予肝素过渡抗凝。关于房颤导管消融围术期NOACs的使用，迄今仅有关于达比加群酯的几个观察性试验及病例对照研究，故指南未给出十分具体的建议，仅谨慎指出围手术期肝素过渡并适时重启NOACs抗凝是可行的；但同时也指出，与围术期不间断服用华法林策略相比，停用NOACs时间过短且/或无肝素过渡均可导致出血/血栓风险的升高。

3 新型口服抗凝药在机械瓣置换术后患者中的抗凝应用

2012年，美国食品和药物管理局（FDA）发表声明禁止达比加群酯用于机械瓣膜患者的抗凝，其依据为被迫提前终止的II期试验RE-ALIGN研究（ClinicalTrials.gov.注册号：NCT01505881）。该研究发现，与服用华法林患者相比，服用达比加群酯患者发生机械瓣膜相关并发症更多，包括卒中、心肌梗死及瓣膜血栓形成等。迄今，无研究支持NOACs可用于机械瓣置换术后患者的抗凝治疗。

4 新型口服抗凝药在静脉血栓栓塞防治中的应用

近年来，众多临床试验评价了NOACs在预防静脉血栓栓塞（VTE）事件中抗栓的作用（表3）。基于这些研究，欧洲药品管理局（EMA）批准了利伐沙班、阿哌沙班及达比加群用于VTE的防治；但FDA仅批准了前两药。此外，美国胸内科医师学会第九版抗栓指南（ACCP-9）亦就NOACs在VTE中的抗栓作了相应推荐：对于将行骨科大手术（如全髋关节置换术或全膝关节置换术，但不包括髋部骨折手术）的患者，可用达比加群、阿哌沙班、利伐沙班预防血栓；对于急性深静脉血栓形成（DVT）患者，可推荐利伐沙班作为初始抗凝治疗的药物。

表3 评价新型口服抗凝药预防静脉血栓栓塞事件的相关试验

注：（+）表示试验结果表明NOACs有效且安全；（-）表示NOACs疗效/安全性欠佳；VTE:静脉血栓栓塞；DVT：深静脉血栓形成。余注见表2

5 新型口服抗凝药在不伴有心房颤动的急性冠状动脉综合征患者中的应用

虽然大规模的ATLAS-ACS2TIMI51试验显示在规范抗血小板治疗基础上加用利伐他班可减少ACS患者的心血管死亡、心肌梗死及卒中事件，但同时出血风险亦增加，患者总体获益不明显。此外，RE-DEEM试验及APPRAISE2试验则分别显示达比加群及阿哌沙班不能降低ACS患者心脏缺血事件风险，相反还增加患者出血风险。因此FDA及EMA仍未批准NOACs应用于ACS的抗栓治疗。

6 新型口服抗凝药与传统抗凝药之间的转换

从传统抗凝药华法林向NOACs过渡，需充分考虑不同种类NOACs的药代动力学和药效动力学特点（见表1）。其中，当国际化标准比值（INR）小于2时即可直接开始应用NOACs；若INR大于2.5，则需待INR降至2.5（降至2.0更佳）以下再考虑开始使用NOACs。此外，使用普通肝素或低分子量肝素抗凝患者可直接过渡到NOACs抗凝，但NOACs向华法林过渡时，二者需重叠应用直至INR达到目标值才能停NOACs，一般需5~10天。

7 出血并发症的处理

使用NOACs，患者若存在如下情况时出血风险增加，应提高警惕：误服过量NOACs、同时服用与NOACs相互作用的药物或由于肾功能损害等导致NOACs相对过量。若怀疑患者服用药物过量，鉴于多数NOACs半衰期为12小时左右，在未发生出血并发症前只需对患者密切观察即可，必要时在误服后2~4小时内可口服活性炭以减少药物吸收。

目前尚无针对NOACs有效拮抗剂，对于发生非致命性出血的患者，除采取局部止血措施外，服用达比加群的患者可应用利尿剂促进其排泄；其它的治疗措施包括补液治疗，必要时输注红细胞、血小板或新鲜冰冻血浆等，合适患者还可考虑应用氨甲环酸和去氨加压素。

此外，达比加群可经血液透析清除，而直接Xa拮抗剂由于血浆结合率高，透析不能显著降低其血药浓度（见表1）。若患者发生致命性出血事件，则可考虑应用凝血酶原复合物和凝血因子Ⅶa制剂，但目前尚缺乏充分循证医学证据证明其有效性。

综上所述，以利伐沙班、阿哌沙班、达比加群等为代表的NOACs与华法林相比显示出较大优势，为血栓栓塞性疾病及房颤患者带来了新的希望。NOACs的问世预示着抗凝抗栓治疗新时代的到来，只要能规范这些药物的临床应用，使其疗效最大化而并发症风险降至最低，NOACs有望取代传统的华法林成为抗凝抗栓治疗的一线药物。