核苷类出现耐药如何处理

接受口服抗病毒药治疗的慢性乙型肝炎患者总是在担心耐药问题。这种担心的确不无道理，在核苷类药物治疗慢性乙型肝炎的过程中，耐药是一个极为重要的问题。与未发生耐药的患者比较，耐药不仅可导致疾病进一步进展，并可增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌的风险；还会加大后续治疗的难度，增加长期治疗的医疗成本。

从机制角度看，核苷类耐药几乎是无可避免的，因为这是病毒为逃逸药物压力而发生的一系列适应性突变。我国用于治疗慢性乙型肝炎的最常用核苷类药物有4种：拉米夫定、阿德福韦、替比夫定和恩替卡韦。这些药物有不同程度的耐药。根据现有临床试验数据，对于初治慢性乙型肝炎，拉米夫定治疗1年的耐药率为24％，治疗5年的耐药率高达70％。替比夫定治疗2年，HBeAg阳性和阴性患者的耐药率分别为25％和11％。阿德福韦治疗5年HBeAg阳性和阴性患者的累积耐药率分别为42％和29％。恩替卡韦的耐药率较低，3年耐药率约为1.5％。在我国，耐药问题更为严重，这主要是由不规范治疗，包括随意换药、频繁加药等造成的。

通常，耐药的第一个表现为病毒学突破，接着是生化学突破，也就是本来已经转阴的HBV DNA重新上升，已复常的转氨酶又重新升高。但是，要注意的是，不是所有的病毒学突破都是耐药有引起的，所以还要做耐药检测，如果检出耐药就可以确诊。

病毒基因型突变的发生早于生化学突破几个月，因此，早期发现耐药并及时处理可避免肝炎发作。在依从性良好的患者中，一旦发现病毒升高，应立即患者的依从性是否存在问题，并在1个月后复查病毒，有条件的可进行基因型耐药检测。当检出耐药或证实出现病毒学突破时，应立即给予挽救治疗。

耐药的治疗方案是加用无交叉耐药的抗病毒药（具体方案见下表），将多药耐药的风险降至最低。另外，耐药患者还可以考虑聚乙二醇干扰素治疗。

抗病毒耐药挽救治疗

病友需要注意，虽然挽救治疗可以较好的抑制耐药株的复制，但同时也有增加多药耐药的风险。因此，要解决耐药问题，更重要的是在初始治疗时慎重选择，可优先考虑有限疗程的聚乙二醇干扰素治疗，如果选择核苷类治疗，应尽量选择高效、低耐药的核苷类药物。