早期非小细胞肺癌诊断、治疗

背景

2009 年，ESMO 决定通过“共识会议”补充 ESMO 临床实践指南(GCPs)，并进一步提出建议。2010 年，首次在卢加诺举办关于肺癌的会议，并出版了两项共识。

第二次会议，2013 年 5 月在卢加诺举办，遵循第 1 版的形式。任命四个工作组，每组由 8-10 位多个学科专家组成。共有 35 位专家参与了这一过程。包括四个特定领域如下：NSCLC 病理和分子生物标志物;一线，二线和多线治疗晚期 NSCLC;早期 NSCLC(I-II 期);局部晚期 NSCLC(Ⅲ期)。

会议开始前，各工作组确定适合讨论的临床相关问题，并提供可供参考的文献。各组提出建议，然后提交给专家小组充分讨论，并达成普遍共识。该共识发表在 2014 年的 Ann Oncology 杂志上，编译如下。

发病 / 流行病学

20 世纪 70 年代后期，使用胸部 X 线和痰细脱落胞学检查相结合的方法进行肺癌筛查的四项前瞻性随机对照试验(RCT)表明肺癌筛查与肺癌死亡率降低显著相关。然而，2010 年 11 月 4 日美国国家癌症研究所公布的全国性肺癌筛查试验(NLST)的数据表明每年低剂量电脑断层扫描( LDCT)使特定的高风险人群的肺癌死亡率显着降低。

随后，首次推荐在特定的人群中进行 LDCT 肺癌筛查。 2011 年，国际肺癌研究协会(IASLC)进行了 CT 筛查研讨会，汇集世界各地的肺癌领域专家，探讨 CT 筛查的标准和质量控制。该研讨会提出，提供 CT 筛查前，必须制定质量控制标准，并认可和接受有组织的、个性化的筛选方案，且报告结果应该标准化。

为了减少过度诊断和过度治疗的风险，图像解释和结节管理的标准化协议应进一步完善，阳性病理应进行多学科讨论。为确保筛选过程的质量和功效，临床、放射和肿瘤学数据应在数据库中归档。

IASLC 报告中还提出了筛选后的手术标准，建议将筛查限制在可进行微创手术的中心;切除的良性疾病的数目应比较低(15％ span=);并且，对于 CT 表现为肺癌 2cm span= 的纯毛玻璃或部分实性结节，应进行解剖性段切除，并对 N1 和 N2 淋巴结进行冰冻切片检查。

美国癌症协会(ACS)公布 2013 年肺癌筛查指南重申了 2012 年的系统评价，强调要求肺癌筛查的成人应在LDCT 筛查的专业机构按程序进行，并由熟练掌握评估、诊断和治疗异常肺部病变的多学科团队进一步诊疗。如果不满足这些条件，癌症筛查的风险很大。

该系统评价还建议，医师应完整的介绍 LDCT 筛查的优点，限制性和风险，同时应该告知吸烟者继续吸烟仍然有患肺癌的风险，应该鼓励他们戒烟。目前，正在开发肺癌的风险模型，以确定筛查最佳肺癌人群的能力和最好的筛查间隔时间。当这些模型的证据明确时，NLST 将提出肺癌筛查的目标人群和间隔时间。

建议：LDCT 筛查可降低肺癌死亡率，并可在临床试验外开展，在可提供质量控制特定程序的有经验的胸部肿瘤中心进行 LDCT 筛查，该中心应成立可疑结节的多学科管理方案。对个人提供 LDCT 筛查时应提出戒烟计划。LDCT 筛查不应该提供给个人，但要求筛查的患者应参考特定程序，如上所述。

诊断

治疗前获得明确的组织学诊断是治疗早期非小细胞肺癌的理想状态。然而，支气管镜无法进入这些病灶可能是最大的挑战，人群研究表明经胸腔穿刺活检报道的并发症发生率高达 15％，特别是中老年人，吸烟者和那些患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者。

恶性肿瘤的预测风险可通过计算相关病史，吸烟史和肺部结节的影像学特征来确定，以决定是否可诊断或治疗。所有这些算法都具有局限性，部分归因于种群差异。最近，LDCT 肺癌筛查的研究表明，结节体积倍增时间(VDT)和 / 或 FDG-PET 摄取相结合可以减少良性病灶的切除数量。

然而，VDT 测量在临床试验外并不常规开展。CT 筛查人群和肺癌人群可能存在差异，因此，目前并不支持单独使用现有的 VDT 或 FDG-PET 算法建立早期 NSCLC 诊断。相反，建议对不确定的孤立性肺结节(SPNs)应由专业的多学科肿瘤团队评估，考虑患者，流行病学和手术相关的所有因素，并运用现有准则评估肺结节，如 Fleischner 协会，已扩展到亚实性结节。

多学科肿瘤团队的专家可以通过在该人群得到验证的该算在他们的人群中评估良性疾病的可能性。然而，恶性计算方法不应该用于 LDCT 筛查肺结节的临床评估，必须应用现有的 SPN 评估标准。

原则上，任何肺癌的根治性治疗多需要基于组织学诊断，且手术前应尝试任何合理的组织学诊断。如果按照目前的诊断学算法结节与恶性肿瘤类似和 / 或术前诊断不成功或太危险的情况下，有经验的多学科团对可以建议按照最小创伤的原则进行手术。在评估结节的良恶性时需要考虑其位置、大小和实性成分，以及最佳的外科手术方法。

建议：推介行外科干预前进行病理诊断。部分临床Ⅰ/Ⅱ期病变患者术前无法获得病理诊断时，一个有经验的多学科团队通过临床和影像学评估高度怀疑恶性可能有效。

由于合并症和年龄，很大一部分早期非小细胞肺癌患者不能接受手术治疗。人群研究表明，相比晚期非小细胞肺，早期癌患者获得病理诊断较少，老年人和伴有合并症的患者不太可能获得肺癌的病理诊断。相比适合接受外科手术的患者那些不适合或处于不可手术的临界状态的患者获得组织学诊断更具挑战性。

对于可手术的患者，美国胸外科医师协会(ACCP)的指引表明当恶性肿瘤的可能性超过 65％ 时不建议行术前诊断。许多数据支持没有肿瘤组织学证实的不能手术的患者使用立体定向消融放射治疗(SABR)，但需要由多学科的专家团队评估。人口数据也支持这样的观点，如果不能建立病理学诊断表明患者可能存在广泛的合并症，患者进行 SABR 生存结果较差。

令人欣慰的是，在该人群中最终诊断为良性疾病的患者只占 6％ 或较切除肿瘤更低，无论是否有术前诊断肿瘤的局部控制和疾病复发在 SABR 患者相似。虽然，对于没有病理诊断的患者进行“非外科活检和 / 或手术切除，除存在特定的禁忌症外”。

前 ACCP 指南推荐 65％ 恶性可能时进行 SABR，然而本指南推介 85％ 恶性可能时进行 SABR。后者与国际肺癌研究协会(IASLC)一致，在进行 CT 肺癌筛查中心，最终病理诊断为良性疾病不应超过 15％。

建议：进行 SABR 前需要常规尝试获取病理学诊断。组织采样风险太大时，根据公认的标准，应至少有 85％的恶性可能。

分期和风险评估

风险是一个连续的结果其概率通常表示为 0％ 到 100％;临床上，定义什么患者是 ' 高度 ' 的最合适人群，相对价值取决于个人(通常原因不明或难以估算)。关于临床试验或准则定义为“高度” 值应简单加以说明。

风险需要涉及有意义的特定结果。然而，一个简单的原则，在呼吸系统的研究文献(尤其是运动测试)中也很杂乱，使用若干个研究终点的综合结果(如死亡，肺炎和心律失常)，难以解释。CALGB9238 试验是一项前瞻性多中心研究，以验证使用主要运动 VO2 测量法预测手术风险。

患者运动高峰 VO265％ span= 预计值或 16ml/kg/min 的确更容易出现并发症，预后较差(呼吸衰竭或死亡)。作者的结论是他们的数据为使用运动 VO2 作为肺癌患者的术前评估提供了一个多中心的验证，然而，该积极的方法可以为某些患者手术提供安全保证，58 例不满足可手术标准的患者接受了手术切除。他们的死亡率为 2％，生存率是非手术者的两倍。

所以，虽然心肺运动试验可用于筛选危险患者，一个多学科的肿瘤小组与患者进一步讨论是必要的。例如，使用一个有效的评分方法可以估计医院内死亡风险，如 Thoracoscore。每一个风险模型应进行验证，例如Goldman 心脏危险指数由美国心脏病协会 / 美国心脏协会(ACC / AHA)推荐，该指数用于肺切除人群时进行了重新调整，并在后续应用中得到验证。

建议：验证的特定风险模型可用于估计术后死亡率和并发症发生率。

当讨论肺癌手术切除时，不仅需要考虑可切除性，还需要考虑功能的可行性，尤其是心肺功能。评估心脏风险，建议使用修订后的心脏危险指数(RCRI)，该指数最近被修订，称为重新校正的胸部 RCRI。使用 4 个加权因子计算该指标，随着风险递增，患者被分为 4 个等级。该指数最近已被外界证实。

欧洲呼吸学会(ERS)和欧洲胸外科医师协会(ESTS)合作专责小组建立了适合根治性治疗肺癌患者(手术及放化疗)的临床指引。如果 FEV1 或 DLCO80％ span=，推荐采用运动检测和分侧肺功能来确定可切除的最大程度。对于亚肺叶切除术(大楔形切除或肺段切除)，没有确切的功能性标准可用。体积减少的效果也可以考虑在内，尤其是异质性肺气肿患者。

建议：考虑手术切除前需要精确的评估心肺功能，以估计手术并发症的发生风险。心脏评估，建议使用重新调整的胸部 RCRI 。呼吸功能评估 FEV1 和 DLCO 是必需的;任何一个指标 80％ span=，建议使用运动检测和分侧肺功能。这部分患者可以用 VO2max 测量运动能力和预测术后并发症。

早期 I 和 II 期肺癌的治疗

虽然，肺叶切除仍然是早期 T1N0 肺癌的标准治疗方案，但是，目前重新考虑将解剖性段切除或大楔形切除术用于小的，非浸润性的或微浸润性病变，尤其是具有毛玻璃影(GGO)特征的病灶。最近的两篇综述和一篇荟萃分析表明，精心挑选的患者使用亚肺叶切除术，尤其是原位腺癌≤2cm，取得了与肺叶切除术类似的生存率和复发率。明确的建议只能根据将来大型随机对照试验结果来制定。

早期腺癌的某些特定亚组，可能并非全部需要系统淋巴结清扫。意大利 COSMOS 筛查研究的最新分析表明，临床 N0 肺癌当 PET 扫描最大标准摄取值 2.0 span=，以及病理结节≤10mm 时，可以避免系统性淋巴结清扫。

非均质性肺气肿并发肺癌且病灶位于病变部分的患者，肺癌手术可能存在肺减容的效果。一项“COPD 指引”表明这种情况下选择患者较好。已有一些手术治疗方案可供选择，以及一个特定的术前评估算法。

建议：通常认为纯磨玻璃样变病变、原位癌或微浸润性腺癌可以接受亚肺叶切除术。肺叶切除术仍是 CT 表现为≤2cm 实性肿瘤的标准外科治疗方案。肺气肿和肺功能受限的患者，可以通过切除肺癌和肺气肿观察到肺减容的效果。

早期非小细胞肺癌的开放手术、电视胸腔镜手术(VATS)与机器人手术

一篇总结 2012 年前 21 项对照研究的荟萃分析，包括两项随机对照研究和 19 非随机对照研究。该结果表明，无论何种形式的手术方式，院内肺部结果或死亡率没有差异。作者强调接受微创肺叶切除术的患者全身复发率(即改善无病生存期，DFS)降低。

然而，大多数研究为非随机对照研究，DFS 改善可能是由病例选择偏倚造成的。2012 年新版研究表明接受VATS 肺叶切除术的患者住院死亡率较低的以及住院时间更短。没有随机对照试验比较机器人手术与开放或胸腔镜手术。许多系列病例报道机器人手术的结果良好。一项关于机器人和胸腔镜肺叶切除术的病例对照研究报道了类似的结果。

总之，比较 VATS 和开胸手术的高级别随机对照研究证据匮乏。机器人、VATS 或开放手术之间的比较结果没有高质量的证据。迄今为止，大多数病例对照研究较小限制了外部效度(绝大多数是单中心的研究)。早期非小细胞肺癌开放、胸腔镜和机器人手术的选择

建议：外科医生可以根据他们的经验选择合适的手术方式开放或 VATS。

多原发肺癌

多原发肺癌的手术治疗的数据主要来源于回顾性分析。考虑到这一点，目前的证据支持手术作为多原发肺癌的患者的首选治疗方案，无论是同侧还是双侧。最近关于接受手术切除的多发结节的研究表明，大部分患者为同时出现两个肿瘤，且无淋巴结转移，已证实 5 年生存率 50％。

然而，5 年生存率降低与淋巴结受累程度，多灶性肺癌，由于 N2 患者术后预后不良通常不主张将病灶全部切除。除了淋巴结受累，最近基于 467 例接受多叶肺切除的多灶性肺癌患者的资料汇总分析表明预后不良因素：高龄，男性和肿瘤单侧分布。双侧肺癌患者似乎有一个更好的预后，因为这部分患者更有可能是那些真正的多原发肺癌，且由于非转移性疾病大部分可从手术中获益。当判断外科的可切除性时应考虑上述预后因素。

虽然，主要肿瘤接受肺叶切除切除小结节进行亚肺叶切除似乎是合理的做法，然而，手术治疗多原发肺癌的最佳类型还未达成共识。如果手术不可行，应考虑其他方法如局部烧蚀(SABR)和 / 或全身治疗，然而，科学数据缺乏。因此，尤其是后者，所有的治疗决策应由多学科肿瘤团队讨论后决定。

建议：如果可能，建议完全切除。如果不能完全切除，选择更多的替代疗法，如局部烧蚀(如 SABR)和 / 或全身治疗应由多学科肿瘤团队加以讨论。

指导辅助治疗其他因素

应由多学科肿瘤团队进一步讨论适应症，并考虑宿主因素，如年龄，合并症，体能状态(PS)，以及手术后时间和病理报告。据临床试验报告的数据，年龄本身不是一个选择因素。临床试验中排除了有严重合并症的患者。Ontario 癌症登记处的数据显示，辅助化疗产生不良影响主要出现在有严重合并症(Charlson 评分 3 +)的患者，但仍然适合化疗。

已有的数据显示 PS0-1 的患者可从辅助化疗中获益， 而 PS2 很少 。临床试验中精确的辅助化疗开始间隔时间还未明确。部分试验(IALT)随机分组前纳入的患者限制在切除后 60 天之内。加拿大安大略省注册中心的时间设置更加严谨，2 组(0-10 与 11-16 周)间没有差异。

如果 R1 切除(切缘阳性，胸壁)，应考虑术后放疗 [Ⅲ，B]。即使这些患者未纳入随机对照试验，切除 R1 患者无论淋巴结状态均建议辅助化学。如果需要化疗和放疗，放疗应放在化疗后。Ⅱ期 -N1 患者放疗后可考虑加用化疗。虽然，这并未在临床研究中合理地评估，但是可能与外科切除的Ⅱ期 -N1 患者获益可能类似。

建议：应由多学科肿瘤团队对预先存在的合并症，体能状态和术后时间评估后决定。当前的知识表明不应由分子分析指导辅助治疗选择，例如，ERCC1 或基因突变检测。

局部消融(SABR)

SABR 的结果在文献中已有广泛记载。然而，SABR 后补救手术只有零星报道。最近日本的系列研究报道SABR 后发生局部复发或新的原发性肺癌常见(3 年后40％)，大约一半的患者接受补救治疗。当前非常有限的经验似乎支持 SABR 后手术可行。然而，在一个系列研究中最初拒绝手术的患者 25％ 接受 SABR。

某些情况下，SABR 后手术会出现 SABR 相关的并发症。5％-40％ 的患者会出现 SABR 急性并发症，如皮肤过敏，疲劳或咳嗽，通常是暂时的。晚期并发症较少见，如放射性肺炎，胸壁疼痛或肋骨骨折，咯血或支气管狭窄或坏死。因此，SABR 后胸壁发病率和肺毒性要与预先存在的合并症纳入二次手术的决策过程。不论是否SABR 后急诊或择期手术，肺癌组织学诊断是后续治疗的关键。

建议：如果可行的话，SABR 后有并发症的患者可能会提供补救手术。SABR 后进展的患者可使用与初次手术相同的适应症进行补救手术，尽管由于较高的手术风险手术可能更困难。

随访

高风险肺癌患者 LDCT 初筛发病率低至 1％ 人 / 年，但该方法已被证实可降低肺癌死亡率。接受根治性切除，病理分期为 IA-IIB 的非小细胞肺癌患者，很大一部分(20％-40％)出现局部或远处复发。这些患者有一个连续的风险比，前 4 年疾病复发率为 6％-7％ 患者 / 年，此后减少为 2％ 患者 / 年。此外，这些患者前三年出现第二原发性癌的风险比平稳增长 1％-3％ 患者 / 年，随着时间的推移并未减少。

1506 例切除的非小细胞肺癌患者的动态事件研究表明出现明显的复发高峰大约在术后 9 月，且在第二年和第四年结束。基于这些结果，监视策略可以推荐给接受了根治性切除的ⅠⅡ期非小细胞肺癌患者，尽管没有一个设计良好的随机对照试验证实该策略对生存结果的影响。

2013 年 ESMO CPGs 推荐术后前 2-3 年，每 3-6 个月随访一次，之后(每年)减少随访次数，病史和体格检查，胸部透视和 CT 是合理的随访方法。基于上述数据，前 2-3 年每 6 个月监测一次，在 12 和 24 个月时进行对比增强螺旋 CT，之后建议每年随访一次，包括胸部 CT 检测第二原发肿瘤。

尽管 PET-CT 检测无症状患者复发病灶灵敏度更好，然而相比单用胸部螺旋 CT 扫描没有证实生存获益，所以并不推荐。CT 检测发现疑似肺癌病变时使用 PET-CT 可有助于诊断。

建议：前 2-3 年每 6 个月检测一次，就诊内容包括病史，体格检查，最好在 12 和 24 个月时建议进行对比增强胸部螺旋 CT，此后每年就诊一次，包括病史，体格检查和胸部 CT 检查以检测第二原发性肿瘤。随访，不推荐进行 PET-CT。

在欧洲，考虑到 SABR 仍然是一个相对较新的技术，治疗后密切随访很重要。随访和影像监测的频率应根据各中心的经验，也需要考虑患者本人的意愿和是否适合补救治疗。早期和晚期胸部 CT 检测肺部放射性改变发生率分别为 54％-79％ 到 80％-100％。晚期改变类似于疾病复发，但只有一小部分患者通过活检或进一步影像学检查发现局部复发。

SABR 后临床应用 FDG-PET-CT 检测的时间点尚未明确。一般在胸部螺旋 CT 检查时怀疑 SABR 后复发的患者进行 PET-CT。然而，应谨慎解释治疗后持续 2 年无限复发迹象 PET 为中度超代谢活跃的病灶。最佳SUVmax 阈值与高复发风险的关系仍有待证实，由于现有的文献中局部复发率低，证据非常有限。

越来越多的回顾性研究证据表明 SABR 后 6 个月或以上 SUVmax 值大于 5 与局部复发的高风险相关。然而，由于 PET 存在假阳性，适合补救治疗的患者应先进行活检。

建议：在最近开展 SABR 的中心，建议患者随访按 ESMO CPG 2013 加连续 3 年每 6 个月一次 CT 检查，基准治疗相关性急性 / 晚副作用和局部控制率与现有文献作对比。对于个别患者，按 ESMO CPG 2013 随访，以及对于适合补救治疗的患者(如手术，局部消融治疗)推荐连续 3 年每 6 个月一次 CT 检查。

对不适合补救治疗的患者随访的频率可以根据个体制定。SABR 后临床应用 FDG-PET 监测的时间点尚未明确，因此并不推荐。胸部螺旋 CT 怀疑 SABR 后复发时建议选择性使用 FDG-PET。由于大量的假阳性 FDG-PET结果，适合补救治疗的患者应尽可能进行活检。