前列腺癌的间歇内分泌治疗

前列腺癌的间歇内分泌治疗

前列腺癌目前在全球范围内发病率呈上升趋势，美国黑人前列腺癌发病率为全世界最高，目前在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。近年来在我国呈明显上升趋势。在我国由于许多患者就诊时多已发生转移，或者在原发局限病变行根治性治疗后发生复发和转移，因此内分泌治疗是最重要的治疗方法之一。

1941年，Huggins和Hodges发表了获得诺贝尔奖的有关雄激素去除对晚期前列腺癌的作用的研究，开创了前列腺癌内分泌治疗的先河[1]。前列腺癌的内分泌治疗包括联合内分泌治疗（CAB）、单独去势治疗、新辅助内分泌治疗（NHT）、辅助内分泌治疗（AHT）及间歇内分泌治疗（IAD）等，而前列腺癌经内分泌治疗后由激素依赖性转变为非激素依赖性，最终转化为激素不敏感性肿瘤，是前列腺癌患者癌特异性死亡的原因。近年来研究表明完全雄激素阻断并不能延长前列腺癌细胞进展到非雄激素依赖的时间，同时完全雄激素阻断带来患者生活质量的下降，如性欲低下，勃起功能障碍，疲劳，智力下降，心理障碍-精神抑郁，肌力降低，脂肪聚积，生理活动和整体活动能力降低，同时增加了患者的相关治疗费用。

Goldenberg等提出的IAD治疗的新概念认为，全雄激素抑制间断后，存活的肿瘤细胞通过补充雄激素而进入到正常的分化途径，从而恢复凋亡能力，并能推迟进入激素非依赖性细胞的进程[2，3]。从此以后不断有大量报道采用IAD概念在临床上治疗前列腺癌[4，5]。近年来有研究表明间歇内分泌治疗能推迟雄激素依赖性前列腺癌细胞向非依赖性细胞的转化，同时减少药物用量和毒副作用，明显改善患者的生活质量并降低治疗费用。

间歇内分泌治疗生物学基础

Huggins等在1941年发现前列腺癌细胞的存活和生长需要一定雄激素水平，在雄激素缺如时，前列腺上皮细胞通过程序性细胞凋亡过程使肿瘤体积减小，细胞数目减少，前列腺特异的蛋白质PSA下降。如果在雄激素缺如时前列腺上皮细胞不能诱导凋亡，并持续性生长则该种细胞称为非雄激素依赖性细胞。完全雄激素阻断治疗的最终结果几乎都是非激素依赖状态，一旦肿瘤呈现出激素非依赖特性，一旦进展为雄激素不敏感细胞后，对所有化疗细胞毒药物产生高度耐药性，对任何进一步的治疗效果均很差。有些化疗药物肿瘤缓解率约20％，但这些肿瘤消退期极短，而且至今还没有任何细胞毒治疗可明显延长前列腺癌病人的生存率。

雄激素非依赖性前列腺癌细胞的产生有几种学说:

(1)克隆选择性学说:由肿瘤遗传不稳定随机产生抗凋亡的雄激素非依赖性细胞克隆选择。

(2)适应性学说:睾丸切除后，去除了前列腺内60％的雄激素，而来自肾上腺的雄激素未清除，癌细胞在低浓度雄激素的环境下，逐渐适应。由雄激素抑制适应机制和生长因子的上调节，逐步变成雄激素不敏感细胞。

(3)抗凋亡基因学说:前列腺基底细胞内含有大量抗凋亡基因，Bcl-2或突变型p53，这些基因均具有抗凋亡功能。

(4)雄激素受体(AR)突变和表达消失，对雄激素不敏感，使抗雄激素治疗失去效应。1993年Sher与Kelly发现缓退瘤治疗反应良好者，长期应用后症状复又加重，PSA升高，撤除药物后，症状迅速好转，PSA亦下降。这种缓退瘤撤除综合征与AR突变有关。该综合征发生率约44％-75％，多在用药后3年发生。过去15年，大多把治疗失败归结为雄激素产物的抑制不完全，因此试图最大限度去除雄激素，即联合应用能抑制和阻断来自睾丸和肾上腺两方面的激素。但这种方法增加了治疗相关副作用和费用，大多数病人进展时间仅推迟3-6个月[6]。

（5）多肽生长因子及其受体表皮生长因子（EGF）在前列腺中以旁分泌的方式作用于前列腺基质及上皮细胞起到促进分裂，调节腺体与基质细胞比例的作用。在前列腺癌中，EGF由旁分泌作用转化为自分泌作用刺激癌细胞产生而无抑制生长作用。

一项对113例采用了间歇内分泌治疗的前列腺癌穿刺标本的分析表明：在开始的六个月，细胞增殖活性显著降低，凋亡率没有显著变化，Gleason评分没有显著增加的趋势。继续间歇内分泌治疗，细胞增殖活性，凋亡率和Gleason评分都没有显著变化。雄激素受体在所有标本中一直有较高表达。提示了雄激素撤除抑制肿瘤的生长主要是通过抑制细胞的增殖活性而实现的，间歇内分泌治疗可能不能推迟非雄激素依赖性细胞的出现。在继续治疗中，细胞的增殖活性和Gleason评分都没有增加，提示肿瘤的恶性程度在发病早期就已经决定。雄激素受体的表达情况说明在雄激素撤除后，雄激素信号传导系统一直保持活跃状态。另一项研究通过对细胞培养诱导的非雄激素依赖性前列腺癌细胞检测表明，雄激素受体相对雄激素敏感细胞较低，在体内和体外激素缺如的情况下，生长迅速，Stat3表达一直活跃，下调Stat3的激活可以抑制非雄激素依赖性前列腺癌细胞在体外的生长。

上述这些研究表明，雄激素非依赖性前列腺癌的产生机制较为复杂，没有一种理论能够完全合理解释这种复杂的现象，还有待于进一步研究。

总体来说，目前的证据表明在雄激素缺如状态下能够生存的前列腺细胞癌可以通过补充雄激素获得抗凋亡潜能从而延长进展到非激素依赖的时间。

间歇内分泌治疗动物模型

LNCaP是一种人类身体细胞来源的可分泌PSA的激素依赖性肿瘤细胞，研究者将他们种植于裸鼠体内，并分别进行间断雄激素与连续的雄激素阻断治疗。两者相比，LNCaP肿瘤发展到非激素依赖的时间，间断雄激素阻断组用77天而连续的雄激素阻断组则用了26天。阉割后，连续的雄激素阻断组在28天时血清PSA值均高于阉割前，而间断雄激素阻断组在70天后只有75％高于阉割前。该组数据说明间断雄激素阻断在动物模型中确有可能延迟发展到肿瘤非依赖的时间[9]。

Goldenberg等用shionogi肿瘤模型研究了间断雄激素阻断对于肿瘤干细胞成分及凋亡相关基因TRPM-2表达之间的关系。他们将肿瘤细胞种植于裸鼠，并在肿瘤长至3g时将大鼠阉割，当肿瘤退化到原来肿瘤体积40％或更小时，将他们移植到另一只没有阉割过的大鼠体内并计成1个周期。4个周期（151±25天）后，肿瘤发展到激素非依赖，与连续的雄激素阻断组相比（51±25天）延长至少3倍。随后用LimitingDilutionAssays研究肿瘤干细胞数发现：在前3个周期中数目保持稳定，但第4个周期肿瘤干细胞增长15倍。在进行雄激素阻断前(激素非依赖性干细胞占所有干细胞总数的0.8％，而在进行了4个周期的间断激素治疗后该项比值上升到47％[10]。

Akakura等报告正常前列腺细胞可通过补充雄激素和撤退雄激素，使雄激素诱导生长和去势诱导退化反复多次。这些动物实验表明，IAD治疗可延迟非激素依赖性前列腺癌的发生[11]。

间歇内分泌治疗临床应用

Goldenberg等则提出了间歇雄激素抑制的新概念，认为雄激素间歇抑制后生存的肿瘤细胞被迫通过补充雄激素而进入到正常分化径路，从而恢复凋亡能力，亦可能延迟进展到雄激素非依赖性。因此，主张作间歇性雄激素阻断疗法。1992年开始，IAD的概念已作过临床试验。

间歇内分泌治疗方法是指前列腺癌行内分泌治疗一段时间后PSA＜0.2ng/ml，维持3-6个月后可停止治疗一段时间，待PSA回升至一定界值后重新开始内分泌治疗，如此循环往复。在雄激素缺如或低水平状态下，能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长，从而延长进展到激素非依赖的时间。IAD的优点包括提高患者生活质量，可能延长雄激素依赖时间，可能有生存优势，降低治疗成本。IAD的临床研究表明在脱离治疗期间患者生活质量明显提高，如性欲恢复等。可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长，而对病变进展或生存时间无大的负面影响。IAD更适于局限性病灶及经过治疗局部复发者。

Oliver等对20例选择作停止治疗的前列腺癌病人进行了回顾性研究，随访9-42个月时45％无进展，75％的复发者(平均复发时间9个月)证明有第二次PSA缓解，3年总成活率为85％，可与持续治疗相比较[12]。Klotz等对19例晚期前列腺癌患者周期应用己烯雌酚(DES)以间歇调节血清睾酮水平。治疗停止后，60％病人在平均8个月(1-24个月)期间复发，但所有病人再用药物仍有效。随着抗雄激素药物的应用，如醋酸氯羟甲烯孕酮和氟他胺，黄体促性腺激素释放激素(LHRH)类似物，如抑那通和诺雷德，使雄激素抑制成为可逆性。与早期研究不同，PSA的连续测定可正确监测病变活动，可用作开始和中断治疗的指标[13]。Goldenberg等对47例前列腺癌患者作IAD治疗，平均随访29个月。开始用联合雄激素阻断治疗，持续平均9个月，PSA未达到正常(4.0ng/ml)者视为原发性耐药者除外。PSA降至正常的病人中断药物治疗，直到PSA上升至均值为10~20ng/ml时，再应用缓退瘤。这种治疗和不治疗重复，直至PSA调节成为雄激素非依赖性(尽管雄激素抑制治疗，但PSA仍连续上升)。每一周期中止治疗期间病人健康状况改善，性欲和勃起功能恢复。结果提示，IAD可使肿瘤细胞延缓对雄激素依赖时间至少延长3倍，而对病变进展或生存时间并无大的负影响，两者与持续抑制疗法相似[3]。因此，为正确评价间歇治疗的作用，有必要进行第三期随机临床研究。

Panl等学者所进行的临床实验也表明，IAD治疗可使患者脱离治疗一定时间（7-15月）；随着重新开始周期的增加，停药时间缩短；在脱离治疗期间患者生活质量明显提高。IAD治疗可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长，而对病变进展或生存时间无大的负面影响。但在治疗间歇期，并非所有患者的血清睾酮水平均可恢复正常[14]。IAD更适于局限性病灶及经过治疗局部复发的患者。

Zerbid和Conquy研究了研究了68例病人（1/3伴转移，2/3患者在前列腺癌根治性切除术后PSA复发）。雄激素阻断治疗在PSA稳定后6个月停止，当PSA大于4ng/ml时重新开始治疗。第1个治疗周期平均为12个月（3-36个月不等），在第1周期治疗中脱离治疗的平均时间为8个月（3-24个月不等）。在第2治疗周期中平均有6个月治疗，6个月脱离治疗。治疗前性欲活跃者在治疗间歇期可重新获得性欲，所有患者均在脱离治疗时有生活质量的改善[15]。

Bruchovsky等对103例放疗后生化复发的患者进行间歇内分泌治疗，研究进行了6年，平均随访3.7年。PSA反应率为95％，脱离治疗时间占总时间的53％，随着周期的延长，脱离治疗时间也在缩短，第一周期为63.7周，第五个周期为25.6周。前列腺的体积在第一个周期减少了40％，第二周期减少了34％，在第三、四个周期没有减少。在研究结束时，38.5％的病人仍然接受治疗，23.9％的病人失败，15.6％的病人死亡。肿瘤特异性死亡为2％。结果表明放疗后生化复发的病人仍然可以接受间歇内分泌治疗，仍可保持较高反应率[16]。

临床应用中相关问题

IAD的治疗模式：多采用MAB方法，也可用药物去势(LHRH-a)，如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林，或甾体类醋酸环丙孕酮(CPA)[2,3,14]。

IAD的停止治疗标准：理论上，激素阻断应维持到最大去势所导致的凋亡及肿瘤的退化时，并在肿瘤细胞发展到非激素依赖前停止。IAD每周期治疗的时间及停止治疗的标准各家报告不一，多数学者认为在PSA＜0.2ng/ml后应持续数月（3-6个月），然后再停药。少数报告停药标准为PSA＜4.0ng/ml。国内推荐停药标准为PSA≤0.2ng／ml后，持续3-6个月[17]。

间歇治疗后重新开始治疗的标准：IAD治疗后重新开始治疗的标准也存在很大差异。如PSA恢复至＞4ng/ml、10～20ng/ml、20ng/ml及升至治疗前的1/2，对于PSA下降80％而未达到正常值者，在PSA上升了最低值的20％时重新开始治疗。目前国内推荐当PSA＞4ng／m1后开始新一轮治疗[17]。

IAD适应证：局限前列腺癌，无法行根治性手术或放疗；局部晚期患者(T3～T4期)；根治术后病理切缘阳性；根治术或局部放疗后复发。

IAD的意义及潜在风险可能保持前列腺癌细胞的激素依赖性，延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性的时间，最终可能延长患者的生存期。

治疗潜在的风险：是否可加速雄激素依赖性向非激素依赖性的发展；在治疗的间歇期病灶是否会进展，尚需进一步的研究证实或排除[17,18]。

最新一项关于采用间歇内分泌治疗和持续内分泌治疗的1382例患者Meta分析研究结果表明：没有足够的资料表明两者在总体生存率，肿瘤特异生存率或者疾病进展方面存在差异。有限的信息表明间歇内分泌治疗有相对较少的副作用。间歇内分泌治疗同持续内分泌治疗同样有效，在脱离治疗期间仍然保持较好的效果[19]。由于样本量有限，对于间歇内分泌治疗的效果和优势还有待于采取循证医学的手段临床中进一步研究验证。