老年慢性粒细胞白血病的治疗

慢性粒细胞白血病（CML）是一种恶性干细胞疾病，临床进程分为慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BC）。传统的治疗药物包括羟基脲（HU）、甲异靛、干扰素（IFN）、小剂量阿糖胞苷（Ara-C）以及高三尖酯碱（HHT）等。本世纪初伊马替尼（IM）应用于临床获得极大的成功，也使得CML治疗由过去的传统治疗进入了“伊马替尼时代”。IM的成功还使得造血干细胞移植在CML治疗选择中处于相对“二线”的地位。然而随着IM临床应用的增多，耐药问题日益突出，IM治疗的疗效监测、预后判断和新的治疗方案以及新的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）值得关注。同时移植技术和方案的进展，使得干细胞移植在CML治疗中的适用范围也有所扩大。CML是老年患者中较常见的恶性血液病，由于老年患者年龄大，身体一般状况和脏器储备能力相对较差，而且随着年龄的增加合并其他疾病的可能性增大，所以在药物治疗方案和移植选择中，老年CML的治疗需要更多考虑。

一、传统药物治疗

（一）羟基脲、甲异靛

羟基脲或甲异靛能控制慢性期患者症状，能使大约80％；的患者获得血液学缓解，4年生存率约50％；，10年生存率约10％；。羟基脲起效快，甲异靛缩脾效果较好，根据患者情况两者联合应用疗效可能好于两者单药治疗。羟基脲和甲异靛均不能使患者获得完全遗传学缓解，从根本上说，也不能阻止或逆转病程的进展方向，对加速期和急变期的患者无效。

（二）高三尖杉酯碱

高三尖杉酯碱是一种具有骨髓抑制活性的植物碱，2.5 mg/m2?d连续应用14天诱导缓解后，每月应用7天维持，可使72％；的慢性期晚期患者获得完全血液学缓解，部分患者（15％；）获得主要遗传学缓解，少数患者（7％；）甚至能获得完全遗传学缓解。对干扰素治疗失败的慢性期晚期患者或加速期患者，还可尝试HHT联合小剂量Ara-C治疗；联合化疗不一定能明显提高血液学或遗传学缓解率，但有可能改善患者长期生存率。

（三）干扰素

20世纪90年代初美国M．D．Anderson 癌症中心的研究显示，应用重组IFN-a治疗CML可以诱导70％；～80％；的患者获得完全血液学反应（CHR），30％；～40％； 的患者获得主要遗传学反应（MCyR），其中20％；～25％； 患者达到完全遗传学反应（CcyR）。1998年意大利CML治疗协作组报道了一组322例长期前瞻性随机对照研究结果，比较了干扰素治疗（IFN-a组218例）与Hu或Bu治疗（化疗组104例）的疗效。结果显示：低危组患者，中位生存期与10年存活率分别为，IFN 组104个月和47％；，化疗组为64个月和30 ％；；非低危组患者，中位生存期与10年存活率分别为，IFN组69个月和16％；，化疗组为46个月和5％；。IFN组获得MCyR率为28％；，而化疗组为0。 结果显示IFN组明显优于化疗组，进一步肯定了IFN对CML的疗效。随后欧洲其他国家的研究也证实IFN疗效明显优于传统化疗，并可以延长生存期，尤其获得CCR的低危组患者可能获得长期生存。

研究表明，干扰素中等剂量2.5 mU/m2?d与大剂量5.0 mU/m2?d在遗传学反应率及获得时间上无明显差异，而大剂量干扰素治疗更不易耐受。因此干扰素治疗一般采用中等剂量即可，无效或不能耐受的患者可考虑改用其他治疗。采用干扰素治疗的患者在获得血液学缓解后应继续予干扰素维持治疗，除非丧失血液学反应或不能耐受，不应停药。

IFN也可根据患者情况与Hu、小剂量Ara-C、HHT等联合应用，疗效优于单用IFN；而在各种联合治疗方案中，IFN联合小剂量Ara-C + HHT疗效可能优于IFN联合HHT及其他。另外，现在多数学者已认同造血干细胞移植前应用IFN并不影响移植效果。

二、伊马替尼及新的酪氨酸激酶抑制剂

（一）伊马替尼

伊马替尼（IM）是一种高效酪氨酸激酶抑制剂，能选择性抑制BCR/ABL酪氨酸激酶活性，他的问世和进入临床应用对于CML治疗具有里程碑的意义，使CML治疗跨入了“伊马替尼时代”。

国外多中心前瞻试验已证实IM治疗初诊CML慢性期患者血液学缓解率和遗传学缓解率明显优于干扰素+Ara-C治疗组，患者生活质量高，延长患者无进展生存时间。IRIS试验中IM治疗慢性期患者1年CCyR为69％；，5年CCyR可达87％；，5年总生存率（OS）为89％；，仅7％；患者进展为加速期或急变期。18个月获得CyR率为87％；，而其中IM作为一线治疗CCyR可达81％；。这些结果证明IM治疗CML疗效优于既往任何药物治疗方案，包括基于IFN的联合药物治疗。IRIS试验中，不能耐受IFN或IFN治疗失败而从“慢性期晚期”开始IM治疗的患者，5年MCyR为66％；，CCyR为55％；。这体现了IM对这些“慢性期晚期”患者具有很好的“挽救”治疗效果，但同时说明与IM标准一线治疗相比，“挽救”治疗的长期效果相对较差。基于IRIS等大系列临床实验，在NCCN和欧洲LeukemiaNet指南中，伊马替尼已成为CML的一线治疗药物。我们中心伊马替尼治疗95例CML患者的观察结果与IRIS的数据比较接近，表明IM治疗CML慢性期疗效较好；同时IM治疗加速期、急变期的CML也能在一定程度上改善患者生存。我们的观察结果进一步提示：IM作为一线治疗、用于CML慢性期，对患者生存的改善明显优于作为替换治疗或用于加速、急变期，因此IM应明确作为CML慢性期患者首选的一线治疗药物。

早期的实验已证实，IM发挥酪氨酸激酶抑制剂作用的强度与胞内药物浓度正相关。为保证胞内药物浓度高于所需最低浓度，不推荐IM剂量低于300mg/d的用法。一般地，慢性期患者推荐剂量为400mg/d，高危的患者可600mg/d；加速期或急变期患者推荐剂量为600～800mg/d。血细胞减少或肝功能异常时的剂量调整：①发生NCI-CTC 3～4级血细胞减少时，停用IM。血细胞恢复到2级以上时，如果之前的停药期未超过2周，则IM恢复原来的剂量；如果停药超过2周，则重新给予IM时剂量减少1/4～1/3；加速期或急变期患者的血细胞减少常与本病进展有关，因此应在注意支持治疗的同时尽量不要轻易减量。②肝功能异常：CTC 2级以上的肝功能异常时停药；肝功能恢复至1级或更好时，IM减量重新给予。获得完全分子学反应（CMoR）的患者，在定期进行微量残留白血病（MRD）监测的条件下，IM剂量可减至300mg/d维持治疗；相反，如果在治疗过程中丧失先前获得的分子学或遗传学反应，或定量PCR（RQ-PCR）检测患者BCR-ABL转录本有增高趋势，则IM剂量都应该增加。

随着IM的广泛应用，IM的疗效监测、预后判断以及耐药的判断和应对等问题值得关注。

IM治疗的慢性期CML患者，治疗前应先进行基本评估，包括骨髓形态学、细胞遗传学以及RQ-PCR检测BCR-ABL的基线。国外有些学者认为， Sokal和Hasford预后积分分组可用于临床基础评估，另外IC50imatinib、有机阳离子运载体-1（OCT-1）mRNA水平和基因表达图是有待进一步证实的、可能预测反应的基线评估检查。目前进行疗效监测和预后判断最公认是RQ-PCR和常规染色体核型检查。IRIS试验观察到在12个月时40％；获得MMoR，12个月时获得MMoR与60个月时100％；无转化生存密切相关；长期分子学监测发现治疗60个月以后大约25％；～30％；的患者未获得MMoR，而且10％；～15％；的CML患者疾病进展。这提示早期治疗反应对评估预后有重要意义。患者开始IM治疗后，推荐至少每3个月进行RQ-PCR检测。这有利于早期发现对IM反应欠佳但增大IM剂量或改用其它治疗能够获益的患者，有利于发现早期获得性耐药的患者。慢性期晚期患者可进一步进行细胞遗传学检查和BCR-ABL激酶结构域（KD）突变筛选。患者在获得主要分子学反应（MMoR）前，应至少每6个月进行骨髓细胞遗传学检查。获得CMoR的患者可每6个月进行RQ-PCR检测。一旦有治疗反应的丧失或BCR-ABL转录本的增高趋势，则应缩短RQ-PCR和遗传学检查的间隔，并最好进行KD突变筛查。

IM耐药大致可分为原发性和继发性耐药两类。原发性耐药的定义是不能获得界定的反应；继发耐药是指一度获得但后来丧失相关反应，如丧失遗传学或血液学反应和疾病由慢性期进展为进展阶段。目前比较公认的标准：IM治疗3个月不能获得血液学反应，6个月不能获得遗传学反应，12个月不能获得MCyR，18个月不能获得CcyR。IM耐药的主要原因包括出现BCR-ABL激酶域（KD）突变和克隆演变的白血病克隆。其中一些患者可能对高剂量IM治疗有效，另一些可能需要二代ABL激酶抑制剂或异基因干细胞移植。不论选择何种二线治疗都应在疾病进展为AP或BC之前选用。一旦疾病进入进展期，二线治疗难于取得长期疗效。

（二）新的酪氨酸激酶抑制剂

1. 尼罗替尼 尼罗替尼（Nilotinib，NI）是一种氨基嘧啶，是IM衍生物。与IM相同，NI与非活化状态的ABL激酶结构域结合，但结合更高效，对结合的要求更低，其作用是IM的25倍。该药对于多种IM耐药突变有作用。NI的骨髓抑制副作用比IM明显，试验观察到3-4级血液学毒性反应；最常见的3-4级非血液学毒性反应为皮疹和高胆红素血症。尼罗替尼II期试验中采用的剂量是400 mg BID。治疗IM难治/不耐受的慢性期患者完全血液学反应（CHR）69％；，CCyR达32％；。

2. 达沙替尼 达沙替尼（Dasatinib，DA）是一种氨甲酰噻唑，该药与激活态ABL激酶结构域结合，对SRC家族激酶也有抑制作用。临床前研究表明，该药的作用是IM的300倍。该药对绝大多数IM耐药突变有效，但和NI一样，两药对T315I突变均无效。2003年11月首次将DA用于临床。I期试验中未观察到剂量限制毒性反应。DA的骨髓抑制副作用比IM明显，多数患者出现3-4级血液学毒性；最常见的3-4级非血液学毒性反应是胸腔积液。DA在II期试验中，推荐剂量是70 mg BID。DA治疗IM难治/不耐受的各期CML及Ph+ ALL患者均有较好效果，对部分NI难治的患者也有效。DA治疗IM难治/不耐受慢性期患者CHR 90％；，CCyR 40％；；加速/急变患者CHR、CCyR 30％；左右；Ph+ ALL患者CHR 33％；，CCyR 44％；。

NI和DA治疗慢性期的结果都是令人振奋的，能使大多数患者获得持续的血液学反应和使大约一半的患者MCyR、三分之一的CCyR。进展期两药挽救治疗的疗效则比较有限，尤其是对Ph+ ALL，常会早期复发。

3. 其他 MK-0457/VX-680是一种小分子极光激酶（aurora kinase，AK）抑制剂，临床前研究证明其具有明显的抗白血病作用，体外实验发现MK-0457/VX-680能克服包括T315I在内的多种BCR-ABL突变。2006年首次应用于临床试验，3例具有T315I突变的CML或Ph+ ALL患者获得了临床疗效而且没有发生明显的副反应。

ON012380是一种非ATP竞争性的Bcr-Abl激酶抑制剂，具有抑制Bcr-Abl T315I活性的作用，是在克服T315I研究中很受关注的药物之一，目前尚未报道用于临床。

三、造血干细胞移植

（一）自体造血干细胞移植

自体造血干细胞移植患者细胞遗传学反应率低，不能消除恶性克隆，移植后复发风险较高。即便先给予伊马替尼治疗获得CCyR，继以自体移植，也仅能略改善慢性期患者进行自体造血干细胞移植的3～5年生存率，达到接近异基因造血干细胞移植的效果，但由于晚期复发，更长期的随访将显示自体造血干细胞移植的生存曲线显著降低。自体移植治疗进展期疗效不佳。应用慢性期采集的干细胞在急变期进行移植，进入第2次慢性期的持续时间仅4个月，1年生存率不足30％；。

（二）异基因造血干细胞移植

异基因干细胞移植（allo-SCT）能根除Ph染色体阳性细胞克隆而成为唯一能治愈CML的手段，在IM应用于临床前是CML的一线治疗选择。IM广泛应用于临床后，由于IM治疗初治CML的早期和中期疗效已经足够好，而把allo-SCT置于二线、甚至三线治疗的地位。传统异基因造血干细胞移植治疗慢性期，尤其是第一次慢性期（CP1）患者，5年无病生存率可达80％；以上，治疗加速期和急变期患者分别为40％；和不到20％；。影响移植后生存的主要因素是移植后并发症，其次是CML复发。老年患者进行allo-SCT还面临着受者年龄限制和合适供者来源稀少的问题。

减剂量预处理移植（RICT）是近些年来很受关注的移植方式。RIC移植的实现归于异基因免疫反应。RICT更依赖于GVL效应而非化疗的抗肿瘤效应控制疾病。1998年欧洲RICT占总移植例数的不到1％；，但是在2003-2004这一数值增加到31％；。大多数RICT报告的数据显示，TRM减少并且使老年患者移植风险降到可接受的范围，患者年龄适应范围扩大了10-15岁，比传统清髓性移植更适合于老年患者。根据EBMT的资料，RICT的3年OS及DFS与传统allo-SCT的相比，两者相当。而实际上最近几年报道的RICT疗效一般要好于同期的清髓移植。2007年M.D. Anderson癌症中心报道RICT治疗64例进展期CML（80％；为非CP1移植）长期随访（中位7年）的结果，7年OS和PFS分别为33％；和20％；，5年治疗相关死亡率为48％；。这一长期随访结果不弱于常规清髓移植，而且并没有观察到移植后晚期复发率增高的现象。

异基因移植后的MRD检测很重要。高危患者更应密切监测移植后BCR-ABL转录本水平的变化。对有复发迹象的患者，应及时给予干预。目前倾向认为，供者淋巴细胞输注（DLI）仍然是干预治疗的“金标准”，但IM的合理应用，可以使得DLI能够选择更安全的时机和剂量给予，从而提高患者的总生存。

四、治疗选择

老年CML的治疗应该根据患者的各方面情况综合考虑，治疗方案个体化。对于高龄、经济状况不佳的患者，可以给予羟基脲、甲异靛或者干扰素，进展期的患者可间断应用小剂量HHT、Ara-C等小剂量化疗或联合IFN治疗。对于这类患者不必片面追求缓解率，应注意改善患者症状和提高生活质量，因为CML的异质性，部分老龄人带瘤生存期限也已接近自然寿命。有条件的患者则应积极规范治疗。进行诊断和基线评估后，给予IM一线治疗，若获得遗传学缓解，则在定期MRD监测的条件下，给予IM维持治疗。对于IM无效或治疗失败的患者，由于老年人耐受性相对比较差，不推荐大剂量IM试验治疗，推荐改为二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如尼罗替尼、达沙替尼治疗。如取得效果，则维持治疗。对有合适供者，具备移植条件的患者，也可在IM治疗失败、或二代TKI治疗失败后进行RICT。无移植条件的患者，若IM或二代TKI治疗失败，可换用小剂量化疗或其他新药物的试验。