聚焦乙肝合理治疗

过去10年间，慢性乙型肝炎的治疗取得了实质性进展，由过去的保肝降酶治疗发展到现在以抗病毒治疗为主的综合治疗，使得病情持续稳定，疾病不再进展，得以维持正常工作、生活；有的乙肝肝硬化患者甚至出现了意外的好转（向好方面的逆转），生活质量明显改善。随着国内外慢乙肝防治指南的推出和不断更新，我国抗病毒治疗观念已经得到普及。但是，也存在一些不合理治疗的现象，如过度治疗和贻误治疗等。那么什么是合理治疗，所谓合理治疗就是在合适的时机，选择适合患者的有效药物进行抗病毒治疗，并规范的监测治疗应答。充分吸取和领会国内外慢性乙肝指南和总结我们临床实践中积累的经验，浅谈有关慢性乙肝的合理治疗。

一、 什么时机开始抗病毒治疗

慢性HBV感染自然病程一般分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动期和再激活期，免疫耐受期和非活动期由于对肝脏损伤小，不良临床结局的分险低，一般不需要抗病毒治疗；抗病毒治疗主要适用于免疫清除期和再激活期患者。鉴于目前抗病毒治疗主要抑制病毒而不能根除病毒，且长期疗效有限，多需要坚持长期治疗，因此要更加慎重选择治疗时机。在决定开始或延时抗病毒治疗前，须仔细考虑患者年龄、病情、疗效和药物的潜在不良反应；对病情进行彻底的评估，明确疾病分期和HBV复制状态；评价和预测肝硬化和肝癌在可预见未来发生的风险，以及疾病自发性缓解的可能性。

抗病毒治疗的一般适应证：主要指进入免疫清除期的HBeAg阳性慢性乙肝和进入再激活期的HBeAg阴性慢性乙肝。按我国新版慢性乙肝防治指南规定是（1） HBeAg 阳性者，HBV DNA ≥105 拷贝/毫升（相当于2000 IU/ml）；HBeAg阴性者，HBV DNA ≥104 拷贝/毫升（相当于2000 IU/ml）；（2） ALT ≥2×ULN（正常高值）；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应2×ULN；（3） ALT 2 ×ULN，但肝组织学显示明显炎症坏死或纤维化。

根据国外相关指南和我们经验总结，对以下患者需要立即进行抗病毒治疗：（1）HBV感染相关的肝衰竭和失代偿期肝硬化患者，这些威胁生命的严重肝病，只要能检出HBVDNA，应立即给予核苷（酸）类似物治疗，有助于稳定疾病和改善生存，也可以减少肝移植患者术后乙肝复发的分险（利多弊少）。（2）代偿期肝硬化患者，由于这些患者发生严重并发症的分险较高，应积极给予抗病毒治疗（我国指南规定HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL，不论ALT是否升）。已有可靠的循证医学证据表明，抗病毒治疗不仅可阻止疾病进展，降低严重并发症发生的风险，而且部分患者还出现了意外的逆转效果，给患者带来了福音。（3）接受肿瘤化疗和免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性患者，这些患者有引起乙肝急性加剧的风险，也应该在治疗开始前进行预防性抗病毒治疗。我们曾见多例因忽略了抗病毒治疗，从而诱发肝炎活动和重型肝炎。

重点关注对象：（1）HBeAg阳性年龄较大患者（在30多岁后期或40岁早期）仍未出现自发性HBeAg血清学转换，且有明显活动性炎症和纤维化（具备抗病毒治疗适应证），易发展为乙肝肝硬化，应给予有效抗病毒治疗，多能阻止或延缓疾病进展。（2）HBeAg阴性慢性乙肝，多为再激活阶段的患者，若具备乙肝抗病毒治疗适应证，应当给予抗病毒治疗。（3）年龄偏大（40岁）的慢性HBV携带者（特征是HBsAg阳性、HBeAg阳性或阴性、HBV DNA阳性、ALT正常）患者，特别是男性或有HCC家族史者，应密切随访，动态观察ALT变化或疾病进展的证据（如脾脏增大），并强烈建议做肝组织学检查，目的是及时发现部分从携带者转变为乙肝患者并积极进行抗病毒治疗。

暂时不需要进行抗病毒治疗的患者：（1）较年轻的HBeAg阳性慢性乙肝，特别初次肝炎发作患者，这些患者在可预见的未来发生肝硬化和肝癌的分险较低，且存在自发性HBeAg血清转换的可能性，暂时不给予抗病毒治疗（美国指南和最新亚太指南均建议观察3至6个月），除非有证据显示存在进展性肝病。如出现HBeAg的自发性血清学转换，便可省去抗病毒治疗。对于转氨酶水平较高（≥10×ULN）的患者，应根据凝血酶原时间和胆红素水平仔细分析病情，若有重症肝炎倾向的患者及时给予抗病毒治疗；如果凝血酶原时间和胆红素水平不高的患者，应暂时给予观察，根据我们的临床经验，有相当比例的患者将获得自发性血清转换，进入非活动期，可以延缓或避免抗病毒治疗，减轻患者负担和节约医疗资源。（2）非活动性HBsAg携带者（特征是HBsAg阳性、HBeAg阴性、HBV DNA阴性、ALT正常），在一般情况下不需要抗病毒治疗。（3）处在免疫耐受期的慢性HBV携带者也不适合抗病毒治疗（利少弊多），故国内外《指南》均未推荐。目前市场上还有一些医疗机构，处于利益驱使，通过大量虚假和不实宣传，对这些耐受期和非活动期患者进行盲目治疗，让患者花去了大笔冤枉钱。

二、选择适合患者的有效药物

当今的乙肝治疗已经进入“多药争鸣”的时代，患者在拥有更多选择的同时，也容易产生诸多困惑。目前用于正规治疗慢性乙肝的抗病毒药物有两类（干扰素类和核苷类似物）7种，即：普通干扰素a、聚乙二醇干扰素a、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯。用科学的态度客观评价，这些都是来之不易并经循证医学研究和临床广泛应用有效的药物，但也还都不是理想的药物。干扰素具有HBeAg和HBsAg血清转换率高和有限疗程的优点，但是抗病毒疗效一般和不良反应明显；核苷类似物具有强效抗病毒作用、口服给药和耐受性良好的优点，但是停药后易复发，需要长期治疗。这些药物各有特点，只有应用得当，多能得到较为满意的疗效。关键是医生要把病人利益放在心中的最高位置，一切为病人着想；患者则要根据各自经济承受能力配合医生合理选择最适合自己长期治疗的药物，并坚持规范治疗和优化治疗。根据新指南精神和我们经验，年龄较轻（〈30岁）患者，特别是育龄期妇女，如首选干扰素治疗，可能在有限疗程（半年至1年）内完成阶段性治疗，达到较高的HBeAg血清学转换目标；如选用替比夫定优化治疗方案治疗HBeAg阳性慢性乙肝，也可能较快实现抑制病毒和HBeAg转阴的“双达标”。中年患者（30-50岁）特别是HBeAg阴性慢性乙肝，如有条件选用不易耐药的恩替卡韦治疗，有利于长期安全治疗；病毒载量低的也可选用阿德福韦治疗，长期治疗耐药率也较低。年龄较大（50岁以上）患者，特别是乙肝肝硬化，如选用以拉米夫定为主的优化治疗，并对疗效欠佳、有耐药倾向患者提前或早期加用阿德福韦联合治疗，或对病毒高载量患者初治即选用拉米夫定与阿德福韦联合治疗，都可能有效预防或延缓耐药的发生，安全进行长期治疗。总之，在我国，上述7种都是一线药，从实际出发，同时从长期治疗角度考虑患者经济承受能力，选择适合患者的药物。正如陈竺部长指出，“制定既能体现技术含量，又与现有国力、基本医疗承受能力和群众的经济能力相适应的标准化的诊疗方案，让群众真正从中收益”。

三、规范的疗效监测

　干扰素的疗效监测 应在12周和24周检测血清HBVDNA水平，观察早期抗病毒应答的情况。欧洲乙肝防治指南提出，如果干扰素治疗12周，血清HBVDNA载量较基线下降小于1对数（log）值，定义为原发性不应答，此类患者远期疗效亦欠佳，应停用干扰素治疗，换用核苷（酸）类似物进行治疗，以减少不必要的浪费。目前研究发现，HBsAg和HBeAg滴度的变化对预测干扰素治疗的远期疗效情况更加有益处。

核苷（酸）类似物的疗效监测 核苷（酸）类似物在治疗慢性乙型肝炎后的监测可应用路线图概念。核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎路线图的概念是2007年Keeffe等提出的，其核心是在治疗过程中定期监测，根据监测结果评价药物的安全性、患者的依从性及治疗应答情况，预测远期疗效，并对原治疗方案进行评估、调整、优化，实行个体化治疗，以达到提高长期治疗应答率及减少耐药的目的。路线图目前确定的监测点为12周和24周，监测指标为HBVDNA。如果在依从性良好的情况下，用核苷（酸）类似物治疗12周时下降小于1log IU/mL或24周时HBV-DNA下降小于2 log IU/mL，定义为原发性不应答，应改变治疗方案。24周时达到完全病毒学应答（血清HBV DNA检测不到）的患者，不需要调整治疗方案。部分病毒学应答（指24周时HBV DNA较基线下降≥2 log IU/mL，但达不到低于检测下限），宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。初治选用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦，应答不佳均可加用阿德福韦（在国外，多选替诺福韦，相对肾毒性风险更小，抑制病毒最强效）；阿德福韦初治应答不佳可加拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦。国内外研究和我们的经验，即使是拉米夫定或替比夫定，经优化治疗，终有一部分病人长期治疗不耐药，并最后实现了治疗目标，既节省了一笔可观的治疗费用，又避免了联合用药的可能风险。而且对早期（24周）应答不佳、甚至更早期（12周）可能应答不佳患者，提前联合治疗，疗效都仍然相当满意。所以，作者认为这至少在当今是一种比较适合国情、民情的成功选择。

四、延长疗程可巩固疗效、减少复发

干扰素类治疗慢性乙肝疗程一般为6个月（普通干扰素）和12个月（聚乙二醇干扰素），如有应答，为提高疗效可分别延长至1年或更长。核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝，包括基本和巩固治疗。HBeAg阳性慢性乙肝或HBeAg隐性慢性乙肝的基本疗程均需至少1年，前要求达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换；后者要求达到HBVDNA低于检测下限，ALT正常。在此基础上进入巩固治疗，分别至少1年和1年半以上（每间隔6个月复查）仍保持不变。按上述标准停药的患者，近期复发者仍然有较高比例，所以相关指南都强调这是最低疗程，建议适当延长疗程以减少复发。欧洲指南将治疗终点分为：理想终点（持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现）、满意终点（持久的HBeAg血清转换）和次满意终点（HBV DNA持续检测不到水平）。理想终点疗效持久，不宜复发，但只有极少数患者实现，不宜过分追求，否则可增加患者不必要的经济负担；满意终点更符合实际，为HBeAg阳性患者可争取实现的目标；次满意终点为未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者的基本目标。根据我们临床实践总结，将疗程归纳为三类：（1）有限疗程，对于青年患者尽量给予有限疗程，否则长期或终身治疗将给患者带来沉重的经济压力和精神负担。对达到满意或次满意终点的青年患者，适当延长疗程后，可停药观察，停药后必须严密监测HBVDNA指标，若出现病毒反弹，可给予先前的抗病毒治疗。特别是对于HBeAg阳性青年患者，可选择有限疗程的干扰素，也可以选择HBeAg血清转换较高的替比夫定，有望实现“双达标”，获得满意终点。（2）长期治疗，多对于HBeAg阴性中年患者，这些患者进展至肝硬化和肝癌可能大，而且核苷（酸）类似物治疗停药易复发，目前多建议长期治疗，直到HBsAg消失。（3）终身治疗，对于乙肝肝硬化和肝癌的老年患者，目前国内外指南多建议终身治疗，利多弊少。