干扰素联合核苷类药抗病毒治疗的探讨

为什么干扰素和核苷类药联合治疗的这样多？

核苷类药和干扰素是两类不同的药物：核苷类药直接作用于病毒，起效快；干扰素作用面较宽，能激发免疫，效果比较稳定。从核苷类药临床应用到现在11年，许多医生和患者都预期联合治疗会结合两药的优点，有更好的效果。

某些较难治的疾病，联合治疗取得了好效果。大家熟悉的结核病，一般都是4种药一起用；艾滋病都用联合治疗，叫做鸡尾酒疗法……。

现在还有专家在做两种药物的联合临床试验，据说提高了疗效，甚至有助于表面抗原转阴……。

干扰素的不良反应较多，尤其是转氨酶会更高，加用核苷类药可以克服；因为核苷类药见效快，所以联合治疗在治疗期间和治疗结束时的效果，可能比任何一种单药好一些。有这些近期好处，有不少医生愿意推广，不少患者愿意接受。

许多网友就此向我提问，我按国内外的《乙肝指南》作了简单的回复。但是我知道由于种种复杂的原因，这两种药物的联合治疗已经在我国应用较广泛。我已经到了垂暮之年、没有精力参与争论；其实本来已有结论，也无需争论。

国内外业界对此种联合治疗的主流观点是什么？

派罗欣2000年上市前III期国际临床试验，近千患者分三组：①派罗欣单药，②拉米夫定单药，③派罗欣和拉米夫定联合治疗。三组治疗前平均病毒水平分别为9.9、10.1和10.1次方，十分接近，疗程都是48周。在疗程结束时病毒水平从治疗前的水平平均降低：①组4.5次方，②组5.8次方，③组7.2次方，效果以联合组最好、拉米夫定组其次、派罗欣组最差；停药后24周检查病毒水平从治疗前平均降低：①组2.4次方、②组1.7次方、③组2.7次方，效果以拉米夫定组最差、联合组和派罗欣单药组统计学无显著差别。

HBeAg(+)慢性乙型肝炎派罗欣、拉米夫定和两者联合治疗的病毒学效应

此图来自美国新英格兰医学杂志2005年352卷2688页，博主是此文第三作者

派罗欣Ⅲ期国际临床试验是很经典的，其前其后还做过不少较小规模的临床试验，结果近似。从2002年以后的欧美和国内的《乙肝指南》都不推荐干扰素和核苷类药联合治疗。

2011年1月新英格兰医学杂志（364卷328页图1B）发表的另一篇文章，HBV 和HDV双重感染的慢性肝炎，治疗前病毒水平相近（6次方上下），派罗欣单药、阿德福韦单药、或两药联合治疗48周，治疗结束时派罗欣单药与联合病毒水平都降低到3.5次方，停药24周时派罗欣单药与停药时相同，联合组反跳到5次方。

我3周前查房的一位患者：用恩替卡韦6年，第一年病毒已经转阴，因怕停药反弹，换用派罗欣1年，停药2个月病毒反弹7次方，肝炎急性发作住院。派罗欣治疗前病毒已经阴性，1年治疗也没有巩固住。这只是个别案例，但有上述许多临床试验，能鲜明表示两种药物缺乏协同效果。

为什么这两种药联合治疗没有协同效果？

核苷类药只能抑制病毒复制，对病毒抗原无直接作用，“大三阳”转阴需要3～5年，停药早大多数会复发。干扰素需要激发免疫起作用，有很明显的个体差异，只有半数患者有效。

核苷类药和干扰素的治疗理念不同：用通俗的话说，核苷类药是“灭火”，很快抑制病毒复制，控制炎症，肝炎就能缓解，但没有免疫调节作用，所以疗效不稳定。干扰素激发免疫，相当于“点火”，激发免疫需要有肝内炎症环境，如果同时用核苷类药，把“火”熄灭了，不利于干扰素治疗。