IgA肾病的诊断有哪些进展？

IgA肾病是最常见的肾小球疾病，而且以中青年受累为主，是引起终末肾衰(特别是青壮年患者)常见的病因之一。这种临床非常常见和严重的肾小球疾病已引起了当前国际、国内研究领域广泛的重视。

IgA肾病的共同特点是在肾小球系膜区和/或肾小球毛细血管袢出现以IgA为主的免疫球蛋白及补体成分的沉积，同时伴有不同程度的肾小球系膜细胞增生和细胞外基质的堆积。目前IgA肾病确切的发病机制尚未阐明，多种因素在其发病的多个不同环节中发挥作用。而其中致病性IgA1分子的形成可能是IgA肾病发病的始动环节以及有别与其他肾小球疾病发病机制的关键环节。

来自意大利、日本、美国和中国等多个研究机构的学者用ELISA、FACE和质谱分析等多种检测手段均发现IgA肾病病人血清IgA1分子铰链区存在糖基化缺陷，其中主要表现为半乳糖和/或唾液酸缺失而导致GalNAc的暴露增加。我们研究所前期的系列研究显示糖基化缺失的IgA1分子不仅更易形成自身的聚合，还存在与IgA肾病病人血清中其它免疫球蛋白以及补体成分结合，从而形成包含多聚IgA1分子的大分子免疫复合物的倾向。

进一步体外研究也证实IgA肾病患者血清中IgA1分子的半乳糖和唾液酸缺陷不但与病理类型相关，而且与患者肾脏生存的预后相关。新近有研究显示血清IgA1糖基化缺陷可能作为诊断IgA肾病的血清学标志，其敏感性76.5％，特异性94％;而最新的研究也显示IgA肾病患者血清中存在着抗糖基缺失IgA1分子的特异抗体，因此检测患者血清中IgA1分子糖基化缺陷水平或抗糖基缺失IgA1分子的特异抗体，有可能成为临床诊断IgA肾病的无创性诊断方法，当然还有待于建立国际统一的测定方法和大样本病例对照研究验证。

IgA肾病虽然在免疫病理上是具有上述共同免疫病理特征的一组疾病。但该病临床和病理表现具有很大的多样性，在IgA肾病中肾脏病理不但是明确诊断的必备条件，而且也是作为一个判断预后的最重要的危险因素之一。由于其病理诊断中病变程度的判断标准各家不一，长期以来在国内、外的临床工作和临床研究中均存着明显的混乱，以至于目前为止仍然缺乏一个能够以病理为基础的治疗方案，不利于规范治疗指导意见，也不利于评价治疗效果。

因此建立一种IgA肾病的病理评分系统已经成为国际共识。2003年国际IgA肾病联盟启动了全球多中心研究，在2009年的WCN公布了最新研究结果――建立了IgA肾病新的病理分类系统(OxfordClassification)。该系统的建立对于规范IgA肾病的病理诊断，寻求临床病理中与预后密切相关的危险因素，确定治疗干预人群具有重要意义。

由于IgA肾病临床和病理表现的多样性，其治疗也有所不同。近年来随着循证医学的进展，根据循证医学证据制定IgA肾病治疗方案的观念越来越受到广大医师的重视。鉴于上述原因，2003年我科根据当时IgA肾病临床研究证据提出了IgA肾病的循证医学治疗建议(王海燕,吕继成,张宏。从循证医学角度评价成人IgA肾病的治疗方案。

中华内科杂志.2004;43:712)。该建议的提出，有助于我国肾科医生对于IgA肾病循证医学治疗方案的理解和对以往经验治疗方案的纠正。最近，来自多伦多肾小球疾病登记系统的研究认为治疗过程中平均血压和平均蛋白尿控制水平是影响肾小球滤过率下降的独立危险因素，而我科的前瞻性临床研究也提示，蛋白尿控制1g/d以下和蛋白尿缓解对疾病进展有明显的保护作用，大多数病人均能够达到肾功能稳定，肾小球率过滤的下降速度明显减慢。因此，IgA肾病的治疗应力争达到蛋白尿小于1g/d。

基于目前循证医学研究的成果，对于IgA肾病治疗中常用的有关ACEI/ARB、糖皮质激素(以下简称激素)。

免疫抑制的治疗原则推荐如下：

(1)ACEI/ARB：对于蛋白尿超过0.5g/d以上患者或存在高血压(130/80mmHg)IgA肾病患者均应当加用ACEI/ARB类药物治疗(A级建议)。合理应用ACEI/ARB(详见第20章第2节)包括：限制盐摄入量(6g/d)，可配合利尿剂如氢氯噻嗪12.5-25mg/d;足量使用RAAS阻断剂，在血压耐受范围内加用常规剂量2倍以上，例如雷米普利10mg/d、贝那普利20mg/d、氯沙坦100mg/d和缬沙坦160mg/d以上剂量;联合ACEi和ARB类药物，有助于降低病人蛋白尿水平。

(2)经ACEI/ARB治疗蛋白尿持续超过1g/d患者，建议加用激素治疗6-8月(A级建议)。2004年来自意大利一项长达10年的前瞻性随机对照试验(RCT)证实了激素对IgAN患者降低蛋白尿和保护肾功能疗效，此后来自北京大学第一医院和意大利2项RCT研究进一步证实对于蛋白尿持续1g/d患者联合激素和ACEi在降低蛋白尿和保护肾功能方面均优于单纯ACEi治疗(A级研究)

(3)对于进展性IgA肾病(血肌酐每年升高超过15％，或血肌酐133-250μmol/L)并且病理上肾小球硬化不超过50％患者可以加用激素联合环磷酰胺治疗：泼尼龙40mg/d并在两年内减至10mg/d，环1.5mg/kg.d治疗3月后给予硫唑嘌呤1.5mg/kg.d治疗两年，能够很好延缓肾衰的进展(A级研究)。

其他免疫抑制剂的应用：激素联合硫唑嘌呤：来自欧洲一项涉及207名IgAN患者(蛋白尿1g/d，血肌酐2mg/dl)多中心研究表明激素联合硫唑嘌呤在降低蛋白尿和保护肾功能方面并不优于单纯使用激素治疗;霉酚酸酯(MMF)：目前来自中国和西方的RCT研究，结果尚有争议，而且对于肾功(eGFR60ml/min.1.73m2)患者，激素联合MMF可能会引起迟发型重症肺炎包括卡氏肺囊虫肺炎，应当小心监测;在IgAN中应用环孢素A虽然能够降低蛋白尿，但是可能加速肾功能进展，因此临床并不推荐。

(4)特殊类型IgA肾病治疗：对于呈肾病综合征且病理类型轻微的“IgA肾病”：通常大多数学者认为该类患者为微小病变肾病合并IgA沉积，其治疗方式及对激素反应和微小病变肾病相同;新月体性IgA肾病：新月体出现是IgA肾病预后不良的危险因素，其治疗应当参照II型新月体肾炎治疗，应当强化免疫抑制治疗，即激素冲击并联合环磷酰胺;局灶节段坏死性IgA肾病：很多学者认为应当参照小血管炎给予强化免疫抑制治疗，即激素冲击联合细胞毒药物或免疫抑制剂，而要结合背景病理改变来进行临床决策：如果背景病理改变为轻度系膜增生，往往预后良好，该类患者不需要强化免疫抑制治疗;如背景病变合并新月体形成或明显增生性改变，则参照血管炎的处理原则(C级建议)。

(5)其他治疗措施：扁桃体切除：绝大多数研究表明扁桃体切除可能有助于减轻血尿、蛋白尿的急性发作，而对肾功能保护作用尚有争议，缺乏前瞻性研究;鱼油的治疗：来自美国的前瞻性随机对照研究表明采用鱼油6-12g/d对于进展性IgA肾病具有肾功能保护作用;然而上述研究并未被其他研究所证实，Strippoli等荟萃分析表明对于IgAN应用鱼油并无益处。

由于IgA肾病是一种慢性进展性疾病，随着更多随机对照研究的进行，将会有更好的证据来指导临床医生选择治疗方案，延缓患者肾功能的进展。