防治糖尿病慢性并发症

糖尿病患者都知道这一点，糖尿病本身并不可怕，但是一旦出现并发症问题就严重了。糖尿病并发症分为急性并发症和慢性并发症两大类。由于胰岛素和抗生素的发明与应用，以及血糖监测的普及，糖尿病急性并发症（酮症酸中毒、高糖高渗综合征、乳酸酸中毒、低血糖昏迷和各种严重感染）的死亡率明显下降。目前造成糖尿病人致死致残的主要原因是糖尿病慢性并发症。据统计，糖尿病患者的死因中，慢性并发症占76％。因此及早预防糖尿病慢性并发症，对改善糖尿病病情和预后，减少糖尿病病死率和致残率有着重要意义。临床实践和一些大型临床治疗研究如美国DCCT和英国UKPDS的结果表明，严格控制血糖可减少糖尿病慢性并发症的发生，但是不能完全避免糖尿病并发症的出现。丹麦Steno糖尿病中心采取综合强化治疗措施则可使血糖达标者的糖尿病并发症发生率进一步降低，其原因在于糖尿病是复杂的综合征，在疾病的发生发展过程中，致病因子不仅仅是高血糖的问题。因此，要防止或延缓糖尿病并发症的发生，需要针对多种致病因子，采取综合的强化治疗方案。

一、糖尿病常见的慢性并发症

糖尿病慢性并发症主要是指患糖尿病5―10年后，对大血管，微血管与神经所产生的特有损害和病变，并由此危害人体健康，甚至导致残疾和死亡。

常见的糖尿病慢性并发症主要有以下几种：

1、心脑血管病变 基本病理改变为动脉硬化和微血管病变。血管病变非常广泛，不论大中小血管、动脉、毛细血管和静脉，均可累及。动脉粥样硬化的发病率远比正常人为高，发生较早，进展较快而病情严重。在此基础上常并发许多脏器病变，包括心、脑、肾、眼底和下肢血管等。1／3急性心肌梗塞患者与糖尿病血管病变有关，1／4脑中风患者与糖尿病有关，因此糖尿病对心脑血管病变危害极大。

2、肾脏病变 糖尿病肾病主要是微血管病变所致，病理改变为肾小球硬化，可分为结节型、弥漫型及渗出型3种。糖尿病患者有25―44％出现糖尿病肾病，临床上可分为肾小球超滤期、寂静期、微量蛋白尿期、大量蛋白尿期和尿毒症期五期。前三期如果能及时发现及时治疗，还可得以逆转。糖尿病患者合并糖尿病肾病后约半数病人死于肾功能衰竭。

3、神经病变 糖尿病神经病变是指糖尿病患者出现外周神经受累的症状，体征或／和异常客观指标（如神经传导速度减慢等）。如果没有症状体征则为亚临床神经病变。临床上以弥漫性神经病变，如远端对称性多发神经病变及植物神经病变较常见，而且常常呈慢性进行性的发展。发生神经病变后，病人早期感觉减退，可呈对称性下肢疼痛、灼痛，有时剧痛。当植物神经累及后，病人出现体位性低血压、顽固性腹泻或便秘、胃轻瘫者进餐后反复呕吐、尿潴留和尿失禁、阳萎等。神经病变给糖尿病患者带来巨大的痛苦，病人甚至会产生难以生存的自杀念头。

4、糖尿病眼并发症 糖尿病视网膜病变是致盲的首要原因。糖尿病患者常诉视力模糊，除了糖尿病视网膜病变外，糖尿病人大多有不同程度的晶体改变即糖尿病性白内障。影响视力的白内障占47％，其中16.5％已有严重视力损害，甚至失明。糖尿病性白内障呈晶体包囊下雪花样混浊，且发生早，进展快。

5、糖尿病足病变 糖尿病足主要是血管和或神经病变的结果。临床上将糖尿病足分为5期，表现为足局部感觉异常、水疱、皮肤变黑、溃烂、直到足大部分坏死。绝大多数因下肢坏死截肢者与糖尿病足病变有关。

二、糖尿病慢性并发症的综合防治措施

糖尿病慢性并发症的发生及其轻重与病人血糖升高程度和病程密切相关，但也有一部分病人即使血糖控制良好，依然发生慢性并发症。这些慢性并发症到底能不能预防，以及采取那些预防措施才能减少或延缓它们的发生呢？根据近几十年的研究成果，目前防治糖尿病慢性并发症可采取的主要措施包括以下10个方面：

1、并发症危险因素和预警指标的监测 防治糖尿病并发症的关键在于控制并发症危险因素，以及早期发现和及时治疗并发症。因此，必须定期检测导致糖尿病并发症的危险因素和并发症预警指标，以便即时祛除这些致病因子，早期发现并力争逆转并发症。这些监测指标包括：（1）体检和物理检查指标 血压，体重和腹围，足背动脉搏动和踝动脉/肱动脉收缩压比值，肢体末端痛、温、触觉，眼底检查，心电图和大血管超声，肌电图等；（2）血液学指标 血糖、糖化血红蛋白、血脂、尿酸，半胱氨酸，C反应蛋白，凝血酶原时间及活动度，纤维蛋白原，血小板聚集功能；（3）尿液指标 尿微量白蛋白或微量转铁蛋白排泄率。

2、纠正不良生活方式 生活规律，避免过度精神紧张，控制体重，锻炼，低盐和低脂肪饮食，戒烟，限量饮酒可以预防高血压和减少心脑血管疾病。研究证实较低热量和脂肪、较高纤维的饮食如野生苦乔麦，其所含粗纤维是大米的2.6倍，可延缓血糖的吸收，减轻对胰岛素分泌的刺激，加上定期和有规律的运动有助于控制体重，增强胰岛素敏感性，减轻2型糖尿病患者的高胰岛素血症。

3、消除胰岛素抵抗作用 胰岛素抵抗也就是肌肉、肝脏和脂肪组织细胞等对胰岛素作用不敏感，被认为是2型糖尿病、高血压、高血脂、肥胖以及动脉粥样硬化发生发展的共同“土壤”。 胰岛素抵抗造成血糖和脂质代谢紊乱，使血浆胰岛素水平代偿性升高，从而可促进血栓形成、促进动脉壁脂质沉积和动脉平滑肌增殖、促进水钠潴留和血压升高，加速动脉硬化的进程，因此消除胰岛素抵抗，使血浆胰岛素水平恢复正常，有助于防此糖尿病大血管病变。临床用于增加胰岛素敏感性的药物主要有：（1）胰岛素增敏剂 是一类新的增加胰岛素敏感性最强的药物。临床应用表明这类药物不仅能降低血糖，而且能通过纠正血脂谱和纤溶异常，恢复血管内皮功能以及抗炎作用有效防治心血管和肾脏并发症。国内用于临床的有罗格列酮片和吡格列酮片。（2）双胍类药物 包括盐酸二双胍和降糖灵。可减轻胰岛素抵抗，降低血浆胰岛素水平，降低低密度脂蛋白胆固醇，从而预防糖尿病大血管病变。因此，对于2型糖尿病患者，只要肝肾功能正常，体重在达到或超过标准体重，可首选双胍类药物，只有当盐酸二甲双服用至有效治疗剂量（1500mg／d）时，血糖仍未控制在良好状态，才加用其他降糖药物。 （3）补充铬元素 三价铬与菸草酸和多种氨基酸组成一种阳离子复合物，称为葡萄糖耐量因子（GTF）。GTF不刺激胰岛素分泌，参与膜胰岛素转运和增强胰岛素与胰岛素受体的起始反应，减轻胰岛素抵抗，降低胰岛素水平，同时降低血糖。（4）ａ―葡萄糖苷酶抑制剂 目前进入临床应用的有阿卡波糖和伏格列波糖，它在小肠上皮刷状缘竞争性抑制α―淀粉酶及蔗糖酶，使肠道水解多糖产生葡萄糖的速度减慢，餐后血糖峰值渐变低平，波动减少，使血浆胰岛素水平下降，改善胰岛素抵抗。动物实验提示长期应用阿卡波糖可降低动脉粥样硬化和肾小球硬化的发生率和严重程度。

4、控制血压 糖尿病伴高血压患者较非糖尿病且血压正常者心血管事件危险性高4倍。UKPDS试验证实控制血压比控制血糖对降低糖尿病并发症的发生率和并发症有关的死亡率更有益。2007年欧洲高血压指南建议糖尿病患者降血压治疗应首选肾素-血管紧张素阻滞剂，血压控制达到的目标为130/80mmHg，如果有糖尿病肾病血压应控制在125/75 mmHg以下。但对有脑血管意外的糖尿病患者，血压水平可根据患者的脑供血状况适当上调。其他降血压药物的选择要根据患者的收缩和舒张压水平，心率，心肝肾功能，患者的经济状况等综合考虑。

5、调正血脂谱 糖尿病血脂质谱的异常是糖尿病大血管病变的重要危险因素之一。血脂异常表现为高甘油三脂、高胆固醇、高低密度脂蛋白和低高密度脂蛋白。调正血脂就是要把高的有害脂质即甘油三脂、高胆固醇、低密度脂蛋白降至理想水平，把低的有益脂质即高密度脂蛋白升高到适当的水平。 4S和心脏保护实验等大型临床研究证明长期应用调正血脂治疗的药物，可显著降低心脑血管的意外事件。 因此，调正血脂治疗是防治糖尿病大血管并发症的重要手段。美国成人胆固醇教育计划指出尽管高TG和/或低HDL-C在糖尿病患者中是常见的， 临床研究结果支持把LDL-C作为治疗的首要目标。美国糖尿病协会2008指南提出对于所有糖尿病患者，无论治疗前血脂水平如何，除生活方式改变以外， 应采用他汀类药物治疗；单纯糖尿病患者的首要目标是LDL-C100mg/dL；糖尿病合并心血管疾病患者， 可能要使用大剂量他汀类药物使患者的LDL-C 70 mg/dl。

6、阻断蛋白质的非酶糖化 蛋白质非酶糖化是指葡萄糖的醛基与蛋白质分子中赖氨酸或羟赖氨酸的ε―氨基结合形成糖基化蛋白质的反应过程，最终形成糖基化终末产物（AGE）。血糖水平、蛋白质半寿期及蛋白质中赖氨酸和羟赖氨酸含量是影响糖基化的主要因素。蛋白质糖化后，造成蛋白质的结构、理化性质和功能等发生改变。糖尿病的每种慢性并发症都与蛋白质糖化密切相关。所以，采取各种措施，控制糖基化过程，减少AGE形成，可有效预防糖尿病慢性并发症。目前采用的措施主要有：（1）控制血糖 严格控制血糖仍是预防糖化、防治慢性并发症的一项极重要和有效的基础治疗。因为糖基化水平与蛋白质和高浓度葡萄糖接触时间有关，及早控制高血糖，可减少糖化。一般来说，空腹血糖在7.0mmol儿以下，葡萄糖负荷后2小时在10.0mmol儿以内者发生血管并发症明显下降。（2）氨基胍（aminoguanidine）比蛋白质中赖氨酸或羟赖氨酸的ε―氨基更活跃，能够防止AGE的产生。动物实验证明，氨基胍可阻止AGE在血管壁上的积聚，防止基底膜增厚，抑制AGE引起的动脉粥样硬化；阻止糖尿病引起的高血压；使肾小球毛细血管的渗漏减少，抑制系膜增生，从而减轻蛋白尿。1期临床试验表明，氨基胍对糖尿病患者心血管病变、肾脏病变及神经病变有预防效果，被认为是一种预防糖尿病慢性并发症有前途的药物，目前在美国进行Ⅲ期临床研究。（3）维生素C可与葡萄糖竞争性结合蛋白质，从而降低糖基化蛋白水平。每日口服维生素C 1克，共三个月，使糖基化白蛋白降低33％，糖基化血红蛋白降低18％。但是长期大量应用维生素C的安全性如何，能否减少糖尿病并发症尚无循证医学证据。（4）阿斯匹林 人晶体蛋白占晶体湿重30％左右。晶体蛋白一次形成后几乎全无代谢。所以一旦晶体蛋白糖化后，即以不可逆反应积累，成为糖尿病性白内障的主要原因。阿斯匹林能使晶体蛋白自由氨基乙酰化，减少非酶糖化水平，从而可防止白内障的形成。（5）。芦丁亦有抑制糖化作用，减少AGE形成，有效地防止血管胶原糖化，降低微血管的脆性和通透性。

7、清除过度产生的自由基 自由基是具有不配对电子的原子团或分子、原子。糖尿病患者的血糖大幅波动伴有大量自由基的产生，同时体内清除自由基系统的活性明显降低，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶，过氧化物酶，谷胱甘肽过氧化物酶等活性均降低。脂质氧化增加，又反过来刺激糖的自身氧化，其结果造成血管通透性增加，基底膜增厚以及组织器官的损伤。此外，糖尿病人胆石症的发病率是非糖尿病人的2―3倍，可能与自由基产生过多有关。应用天然的抗氧化剂，捕获活性极高且瞬间即逝的自由基，来预防糖尿病慢性并发症已取得一定的效果。（1）维生素E（VE） 是一种最好的天然脂溶性抗氧化剂，其自身极易被氧化，从而保护周围物质不被氧化。VE可以清除血管壁的自由基，防止低密度脂蛋白被氧化，从而起到保护血管的作用。（2）维生素C（VC） 可与自由基直接反应，还可使氧化型VE还原成还原型VE，以使VE继续发挥抗氧化作用。应用VC有助于预防高脂血症的动脉硬化。VC与VE合成，可预防胆结石的形成。（3）。SOD 含锌、铜离子的SOD是体内清除自由基系统的重要组成部分。糖尿病患者由于自由基产生过多，SOD不足。服用SOD后能够预防和减慢动脉粥样硬化的进程。丹参注射液亦能较好地恢复内源性SOD活性，疗效与SOD相似。（4）。辅酶Q10（泛醌） 是一种天然产生的脂溶性抗氧化剂。糖尿病患者组织中泛醌水平低。泛醌在能量代谢中起着关键作用，它也能防止低密度脂蛋白（LDL）氧化，保护和恢复生物膜结构的完整性，防止血管并发症的发生。（5）。适当补硒 通过对不同地区人群血硒与糖尿病慢性并发症的关系的研究，发现富硒地区人群的糖尿病心血管并发症死亡率明显低于低硒地区人群。硒是机体赖以清除脂质过氧化物和自由基的谷胱甘肽过氧化物酶的必需组成成分。

8、抑制多元醇途径的过度活化 由醛糖还原酶（AR）及山梨醇脱氢酶（SDH）共同构成多元醇通路，又称山梨酵通路。在糖尿病高血糖状态下，AR活性增加，通过多元醇通路的葡萄糖代谢量可达正常时的4倍，结果细胞合成大量的山梨醇和果糖。由于山梨醇是一种极性很强的化合物，不能自由进出细胞，细胞内山梨醇的堆积，产生高渗，大量细胞外液渗入，造成了细胞水肿、破裂；山梨醇的堆积损坏细胞膜，使肌醇大量丢失，另一方面葡萄糖和肌醇的立体构型相似，在高血糖时，葡萄糖与肌醇竞争，抑制神经对肌醇的摄取。肌醇是神经磷脂代谢的重要成分。神经中肌醇含量下降，干扰神经磷脂的代谢，降低Na―K一ATP酶活性，造成神经传导速度、轴突运输减慢等。由此可以看出抑制AR活性十分重要。目前所用的醛糖还原酶抑制剂主要有以下几种：（1）。依帕司他片（Epalrestat Tabletes）是目前国内唯一上市的醛糖还原酶抑制剂。动物实验表明，依帕司他片纠正神经组织、晶状体等处的各种生化异常，且还能恢复组织神经组织的血流速度和神经传导功能。糖尿病神经病变的双盲随机化平行对照多中心临床研究证明，口服依帕司他片50mg 3/日×12周能明显改善糖尿病周围神经病变患者的主观症状和体征，使正中神经及腓总神经的传导速度均有显著加快，疗效与甲钴胺相似。（2）。水飞蓟宾 水飞蓟宾有较强的醛糖还原酶抑制作用，临床应用水飞蓟素片，每日6片，治疗4周后，糖尿病患者血糖无明显变化，但红细胞山梨醇明显下降，临床症状及神经传导速度明显改善。

9、纠正体内高凝状态 糖尿病患者的凝血酶原时间缩短， 血小板聚集功能和纤维蛋白原明显高于正常对照组，内源性纤溶活性减弱，当合并微血管病变时，反映内皮细胞受损的第Ⅷ因子相关抗原明显增高，但纤维蛋白（原）降解产物则仅轻度升高，上述改变与患者血糖水平无相关关系，并在患者临床末出现微血管病变时已存在。糖尿病人血小板膜磷脂酶活化增加，导致血栓素A2（TxA2）升高，后者直接造成血管内皮损伤。因此纠正血小板功能异常，保护血管内皮，才能有效地预防糖尿病血管并发症。临床常用的抗糖尿病患者体内高凝状态的药物有：（1）阿斯匹林 糖尿病人每天服用阿斯匹林150一300mg五年，可明显降低糖尿病患者的心肌梗塞发生率和视网膜病变，完全预防一过性脑缺血发作（TIA）。（2）华法令 可阻碍维生素K的利用而抗凝。用药后12―18小时即可出现凝血酶原时间延长，一般每3日给药一次，每次用小剂量2.5mg。一项试验表明，糖尿病人用华法令24―63个月后，因心肌梗塞、脑血栓形成等并发症的死亡率明显降低。心肌梗塞复发率降低43％。（3）.纤维蛋白溶酶原激活物（t―PA） 糖尿病患者t―PA水平降低，但抑制物（PAI）水平升高，说明纤溶受损。目前有基因重组t―PA可以应用。在溶栓过程中或心肌梗塞1个月内联合应用肝素抗凝，继之口服华法令和低剂量阿斯匹林，可减少缺血、溶拴后再梗塞和心血管并发症的死亡率。 （4）降纤酶 如蚓激酶，蝮蛇抗栓酶等能使血液流变学指标改善、轻度抑制血小板聚集、使纤维蛋白原明显下降，增加血浆t―PA含量， 有明显的抗血栓及血栓溶解作用，无明显的毒副作用和出血并发症。对早期糖尿病肾病， 神经病变及大血管病变有治疗和改善作用。 5氯吡格雷 是一种新型抗血小板药物，用量50-75mg／d，能有效地抑制糖尿病患者的血小板聚集。 在应用上述药物预防糖尿病慢性并发症的过程中，应密切监测凝血和纤溶系统的变化，防止发生严重大出血。

10、拮抗生长因子的过度表达 临床上观察到生长激素（GH）水平与糖尿病慢性并发症关系密切，如糖尿病患者垂体卒中后，GH水平下降，糖尿病视网膜病变好转；垂体摘除法曾用于治疗糖尿病视网膜病变；糖尿病伴有GH单独缺乏者罕见视网膜病变，动脉硬化也较少见；伴有视网膜病变者GH水平明显高于不伴视网膜病变的糖尿病患者等。GH分泌增加，促进胰岛素样生长因子―l（IGF―1）产生过多，进而使微小动脉基底膜糖化蛋白合成，使之增厚，这是引起糖尿病患者早期肾脏肥大和增殖性视网膜病变的重要危险因素，因此降低GH分泌水平，减少IGF―I的产生，可有助于预防和减少血管病变。应用GH拮抗制剂预防糖尿病并发症尚待临床证实，血管紧张素转化酶抑制剂、钙离子拮抗剂和己酮可可碱等可间接抑制组织中生长因子的表达。其他待探讨抗生长因子的方法有：（1）胆碱能受体抑制剂 已证实下丘脑弓状核乙酰胆碱，可促进生长激素释放激素分泌，抑制生长抑素分泌，从而使GH水平增高，应用胆碱能抑制剂可消除以上作用，降低GH水平。目前试用的有：哌吡氮平，阿托品，东莨菪碱。（2）生长抑素类似物 糖尿病肾病早期的肾脏肥大和超滤过与GH和IGF―I 水平增高有关。实验表明用人工合成的生长抑素类似物如山道抑素（Sandostatin），在糖尿病肾病早期可使血浆GH和IGF―I 水平下降，肾脏体积缩少，肾小球高滤过率恢复正常。（3）5-羟色胺阻断剂 赛庚啶有中度抗5-羟色胺和抗胆碱作用，可降低血GH和皮质醇的水平，对抗糖尿病的黎明现象。

上文从十个方面探讨了糖尿病慢性并发症的防治问题，有些措施已得到临床循证医学的确认；有些方法的疗效尚待进一步研究证实。具体到每一个糖尿病患者来说所需要处理的重点也有所不同，但“并发症危险因素和预警指标的监测，纠正不良生活方式，消除胰岛素抵抗作用，以及阻断蛋白质的非酶糖化”是所有2型糖尿病患者必须采取的措施。因此，糖尿病患者在诊断糖尿病的同时，应及时了解发生慢性并发症的主要因素，并采取适当的措施加以预防。只有这样，才能降低糖尿病的病死率和致残率，使糖尿病患者的预期寿命基本达到正常人的水平。