翼状胬肉发病机制的研究进展

翼状胬肉为一种比较常见的眼表面疾病，主要表现为纤维血管性组织自结膜向角膜中央生长。比较小的翼状胬肉即可引起角膜散光而影响视力，如胬肉组织持续增大，遮挡视轴，则可造成明显的视力损害。翼状胬肉可对视力造成严重威胁，而目前尚缺乏对其预防及根治的方法，因而有关其发病机制的研究始终成为眼表面疾病研究的热点。近年来，随着多种肿瘤相关基因在胬肉中异常表达的发现，以及胬肉的某些与肿瘤类似的生物学行为，促使研究者更倾向于认为翼状胬肉是眼表的一种异常增生性疾病，由此更加关注对胬肉发病机制的研究。

1、Pubmed收录杂志近年发表的关于翼状胬肉研究文献内容回顾。

2、翼状胬肉发病机制的研究：

迄今为止，翼状胬肉发生发展的病理机制仍未明了。已发现多种因素可以导致这种只 在人类眼表生长的并且尚未建立满意的动物模型的眼表疾病。目前的研究主要包括以下几个方面：

（1）、氧化损伤及异常增生：

眼部是人体对紫外线最敏感的部位之一，眼表面的角膜、结膜相对于眼内组织更容易受到紫外线的损伤。根据流行病学调查，多种眼表病变，如翼状胬肉、气候性小滴状角膜病变、角膜上皮内瘤形成等均与紫外线的照射有关。翼状胬肉多发于户外工作的人群，已有大量的文献报道在渔民、农民、海上石油工人中均有较高的发病率。紫外线辐射的有害作用来自直接的光毒性及氧自由基的形成。氧自由基可以损伤细胞的DNA、蛋白及脂质，此即细胞的氧化应激。DNA的损伤可导致基因的突变和杂合子的丢失，从而导致细胞的增殖和基因组的不稳定28, 29。8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG）是评价DNA氧化损伤的敏感及稳定的生物学指标，通过免疫组织化学的方法可以发现胬肉组织中8-OHdG较正常结膜明显增高，且与胬肉标本中检出的p53蛋白的异常增高相关。p53肿瘤抑制基因是在人类肿瘤中发现的最常见的突变基因。在正常细胞，p53蛋白是一个短暂存在蛋白，保持低的、几乎测不出的水平。P53基因的突变将导致p53蛋白在细胞中含量的明显增加，从而能够检测出来。p53基因的突变，调节区的修饰或突变、重要区域的甲基化或基因表达调控子的缺陷均可能导致p53基因的沉默。由于不能及时发现不可修复的DNA的损伤或者复制错误，导致该损伤或错误的积累而引起潜在的致癌基因的突变30。继发现p53表达在胬肉中异常增高后，p63（p53的同系物）及p16（抑癌基因）也被证明在胬肉组织中异常表达31-33。

另一方面，氧自由基可以通过激活NF-kB（Nuclearfactor kB）信号途径产生环氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX 2）。与环氧化酶1（cyclooxygenase 1，COX1）表达于几乎所有正常组织中不同，COX-2可在各种肿瘤促进剂的作用下产生。在紫外线相关的皮肤癌模型的研究中，关于COX-2的作用包括：增强前列腺素E 2的产生，后者可作为启动细胞增殖的促进剂；抑制凋亡，导致UV损伤细胞的保留；改变细胞与基质的附着从而使其倾向于肿瘤的发生；增加DNA加和物或减少DNA的修复。COX2也是导致炎性细胞因子产生和新生血管形成的关键的酶34, 35。

（2）、异常新生血管：

新生血管的过程是指从已经存在的血管系统中形成新的血管。生理性的新生血管广泛存在于生长发育、排卵、创伤愈合等生理变化的过程中。病理性的新生血管则广泛存在于肿瘤的生长及很多严重的眼病中。通过对手术切除的标本进行微血管密度（microvessel density，MVD)的研究发现，翼状胬肉组织较正常球结膜组织的MVD显著增高。这也是翼状胬肉比较倾向于肿瘤组织的一个方面。

细胞来源的新生血管因子的激活、细胞外基质的合成和内皮细胞的迁移等很多机制参与了新生血管的过程。如VEGF（vascular endothelial growth factor）、TNF-a （tumour necrosis factor-a）、bFGF （basic fibroblast growth factor）、PDGF （platelet-derived growth factor）、TGF-b （transforming growth factor-b）。免疫组化显示这些生长因子位于翼状胬肉的上皮细胞、血管内皮细胞、基底膜、成纤维细胞及浸润的炎性细胞中。其中，VEGF的作用被认为是最有效和最特异的。这一肝素结合的糖蛋白对血管内皮细胞有很重要的作用，可以促进内皮细胞分裂，增加血管通透性、以及细胞的增殖和迁移。低氧及某些细胞因子的刺激可导致VEGF的产生。较多文献报导胬肉组织具有高含量的VEGF表达36。

Eph 受体与VEGF受体同属受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosinekinases ,RTKs)，Eph 受体与其配体ephrin为早期重塑胚胎血管系统所必需。大量的研究发现其亦参与了肿瘤的新生血管过程37，38。在糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜新生血管中，也发现Eph 受体与其配体ephrin的作用39，40。Eph/ephrin对新生血管的分子生物学研究刚刚起步,有许多问题值得探讨。已有初步的研究发现其亦参与翼状胬肉的新生血管机制。

（3）、基质重建：

细胞外基质和基膜是肿瘤生长和扩散的基础屏障，基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinases ,MMPs）是相对分子质量为9.2×104的Ⅳ型胶原酶，可以降解基膜中具有独特螺旋结构的Ⅳ型胶原、层粘连蛋白等成分，破坏基底的完整性。多项研究表明，MMP-9的表达促进肿瘤新生血管的形成，促进肿瘤的侵袭和转移。多项研究表明，MMP家族在翼状胬肉的发展过程中扮有重要角色。UVB的照射及某些生长因子的刺激会导致 MMP-1的产生，而MMP-1可以抗角膜细胞外基质的主要成份――间隙纤维胶原。研究证明，胬肉组织中MMP-1呈现高表达，这或许与胬肉组织对角膜侵入能力有关41。

（4）、病毒感染：

一些学者认为人乳头状瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）感染也是翼状胬肉发生的相关因素，研究结果尚未明确。Rodrigues等对一组胬肉标本和正常结膜的标本的采用PCR的方法研究中发现，前者58.3％的标本显示HPV DNA阳性，而后者仅9.5％的阳性率，两者有显著的差异42。而在早些时候的一个同样采用PCR的研究中，则未能在胬肉标本中扩增出HPV的DNA43。在一项对单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）和胬肉的相关性研究中未能发现两者有明显的相关性44。

综上所述，翼状胬肉发生及发展的病理机制目前仍未完全明了，多种病理生理过程及分子生物学机制参与其中，仍有待我们去进一步研究和探索。明确这些机制可能使我们发展对胬肉的药物治疗，预防其发生或发展，而不仅仅只是任其发展后采用手术切除的方法。