欧洲人群与中国人群肾癌患者VEGFR3基因的差异

肾癌是泌尿生殖系统较常见的恶性肿瘤，其发病率近年来呈逐渐上升趋势。既往对于晚期肾癌的主要治疗方法包括：减瘤手术、放疗、化疗及细胞因子疗法等，但都不能取得满意的临床效果 [2-3]。随着分子靶向治疗应用于肿瘤治疗，晚期肾癌的治疗也进入了靶向治疗时代[4]。舒尼替尼（Sunitinib）是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，它能够定位并抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、干细胞因子的受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶3受体（FLT-3）和ret原癌基因（RET）编码的胶质细胞源性神经营养因子 [5]等，起到抑制肿瘤细胞增殖和抗新生血管形成的双重作用。在III期临床研究中，接受舒尼替尼治疗患者的中位PFS为11个月，客观缓解率为31％ [6]。

中国晚期肾癌IV期临床研究中，105例患者的中位PFS达到13.5个月[7]。临床实践中发现，有部分患者对靶向治疗无效，还有一部分患者因严重不良反应而进行药物减量或者终止治疗。同时多项研究发现，亚洲肾癌患者接受舒尼替尼治疗的不良反应发生率高于欧美人群[8-9]。为了回答这些问题，研究者努力寻找可以用于靶向治疗疗效及耐受性预测的因子[10-11]。许多学者发现靶向治疗后的一些不良反应的出现与预后存在相关性，包括高血压、手足皮肤反应、血小板减低症、中性粒细胞减低症及甲状腺功能低下等[12-15]。然而，如何在治疗开始前就对疗效及患者的耐受性进行客观预测才是临床工作所迫切需要的，目前研究较多的是疗效及毒副反应相关基因的单核苷酸多态性。

SNP是指DNA序列上发生的单个核苷酸碱基的变异，是人类基因组DNA序列中最常见的变异形式，被认为是决定疾病易感性和药物反应的决定因素。SNP研究是人类基因组研究的热点，在相关遗传性疾病、新药研发、个体化治疗、法医学、临床检验及分子诊断等方面具有重要应用价值。近年来，许多学者在乳腺癌及心脏病等领域发现了某些因子的单核苷酸多态性在发病机制中的重要作用[16]。而在晚期肾癌治疗领域，直到2011年《Lancet Oncol》才首次报道了SNP在晚期肾癌患者接受舒尼替尼治疗中的应用研究，其结果显示VEGFR3和CYP3A5※1的基因多态性可能够能确定肾细胞癌患者中对舒尼替尼治疗疗效和耐受性降低的亚族人群[17]。随后，越来越多的学者进行了SNP与肾癌的相关性研究。Kim JJ 等研究报道，在接受舒尼替尼治疗的晚期肾癌患者中，VEGF SNP -634与高血压的发生相关，VEGF SNP 936和 VEGFR2 SNP 889 基因型的联合与晚期肾癌接受舒尼替尼治疗的OS相关[18]。西班牙学者Sáenz-López等在一项496例患者对照研究中观察了VEGF基因多态性对RCC进展和预后的影响，其得出的结论是没有显著影响[19]。2013年一个超过1000例患者的对照研究显示，PTPRD rs2279776 SNP或许是肾癌一个异常基因危险因子[20]。Lee等的研究报道了VEGFR1 SNP rs9582036和rs9554320与转移性肾癌的疗效相关[21]。Scartozzi等的研究显示，VEGF相关SNP位点rs833061、rs699947、rs2010963和rs6877011与接受一线舒尼替尼治疗的患者的PFS和OS相关[22]。Beuselinc等的研究发现ABCB1、NR1/2、NR1/3和VEGFR3的SNP与舒尼替尼治疗肾细胞的疗效相关[23]，这位学者在另一项研究中还发现VEGFR1 SNP rs9582036与舒尼替尼治疗肾细胞癌的疗效相关[24]。

既往多项研究发现，某一特定基因的SNP分布在不同人种存在差异。本研究中发现，欧洲人群与中国人群肾癌患者VEGFR3（rs307826）位点SNP和CYP3A5*1（rs776746）位点SNP的分布特征存在显著差异，中国人群肾癌患者VEGFR3基因rs307826位点SNP野生型比例更高，而中国人群CYP3A5*1（rs776746）位点SNP杂合子比例高于欧洲人群，而SNP的分布特征与患者的性别、年龄及疾病特征无关。在欧洲人群及中国人群的研究结果均提示，在靶向治疗中因毒性反应所致药物剂量减少的风险与CYP3A5*1显著相关。CYP3A5*1基因多态性影响CYP3A5酶的表达，而CYP3A5*1能够代谢舒尼替尼，导致活性产物和长效代谢物SU12662增加，产生毒性反应。不同人种或民族的CYP3A5*1等位基因频率存在很大差异，该等位基因更常见于非洲和亚洲人群，非洲和亚洲人群的CYP3A5*1等位基因频率明显高于欧洲人群，这一结果在本研究也得到证实[25]。这也成为亚洲人群接受舒尼替尼治疗毒副反应发生率较高的潜在原因。尽管在欧洲人群研究中发现，VEGFR3（rs307826） SNP野生型的患者接受舒尼替尼治疗有望获得更好的疗效，但我们的研究发现该中国人群位点野生型比例达到99％，无法进行统计学分析，这也为中国肾癌患者接受舒尼替尼治疗的疗效优于欧美人群找到了可能的原因。

本研究结果分析了VEGFR3基因及CYP3A5*1基因单核苷酸多态性在中国肾癌人群的分布特征，同时也证实了CYP3A5*1基因SNP与舒尼替尼毒副反应发生的相关性，并为舒尼替尼治疗中国肾癌患者具有更好的疗效和更高的不良反应发生率找到了可能的原因。这些可以帮助我们从药代动力学角度更好地理解应用舒尼替尼后导致药物减量的分子机制。这一结果，为中国肾癌患者的个体化治疗打下基础。同时，寻找更适合中国晚期肾癌患者疗效预测的SNP位点还有待进一步的大样本临床研究。