梅毒硬下疳有时候需要跟软下疳、生殖器疱疹，还有固定性药疹等其他疾病相鉴别，先要根据梅毒硬下疳的临床特点而定。通常是在不洁的性行为感染了梅毒螺旋体之后2-4周左右出现，一般是好发在外生殖器，还有肛门周围，表现为单个、少数，也是多个的红色小丘疹，然后很快形成硬结、溃疡，溃疡呈圆形或椭圆形，不痛不痒，边界很清晰，质地有软骨样的硬度，表面比较清洁，可有少许的分泌物，这是硬下疳的特点。
相鉴别的比如软下疳，也是一种性传播疾病，潜伏期比较短，可以出现明显的疼痛，局部表现为多发的溃疡，有脓性的分泌物，再比如像生殖器疱疹，主要是群集性的小水疱，水疱糜烂之后形成小的糜烂和溃疡，这与梅毒硬下疳也有显著不同。当然通过做梅毒血清抗体的检测，也可以进行区分。
