乙肝治疗的新概念4

追逐金牌

如前所述，聪明的乙肝病毒变身cccDNA，躲在肝细胞核里，任何药物都无法将其彻底清除，只能抑制它的活动。

“肝细胞核内的乙肝病毒cccDNA的含量很稳定，每个被感染的肝细胞里常常只有十几个到几十个拷贝。”上海市公共卫生临床中心主任医师巫善明教授对本刊记者说，“要想测出如此低的DNA含量，只能用肝活检外加PCR的办法，非常麻烦，因此临床上往往用血清学指标来估算乙肝病毒的活动情况。”

血清学指标测的是蛋白质(抗原和抗体)含量，检测方法成熟，准确性高。事实上，最早的乙肝诊断测的就是乙肝表面抗原，俗称“澳抗”。后来美国科学家在此基础上发明了“乙肝三系”，就是表面抗原、E抗原和核心抗原，以及分别对应的三种抗体。只不过由于核心抗原无法在血液中检测出来，只能检测核心抗体，所以临床上只检测5种，这就是人们常说的“乙肝两对半”。像小红这样的慢性乙肝病人，都必须对这5项数据了如指掌，因为它们代表着体内乙肝病毒的状态。

“关于乙肝治疗终点的标准一直在发展。”巫善明说，“以前人们认为只要抑制乙肝病毒的复制就行了，后来意识到，如果要让病人在停止治疗后不复发，必须做到E抗原血清转换。再后来又意识到，乙肝表面抗原的转换也是一个可以达到的更高目标。”

在乙肝研究界有个“金银铜牌”的说法，形象地解释了巫教授的理论。所谓“铜牌”指病毒DNA的复制得到抑制，核苷类似物药是达到这一目标的最佳途径。在本次美国肝病年会上，有科学家报告说，病人血液中的乙肝病毒DNA水平是判断病人治疗结果的最佳指标，如果乙肝DNA能一直维持在很低的水平，那么病人日后发生肝硬化或者肝癌的概率也就会很低。

但问题在于，病毒DNA的复制很难被永久抑制，经常会发生反跳，这就有了“银牌”的说法。所谓“银牌”指乙肝E抗原消失(转阴)，E抗体出现(转换)。这个E抗原是位于乙肝病毒外壳内侧的一种蛋白质，E抗原阳性表明乙肝病毒的复制依然活跃，小红在未使用干扰素治疗前就属于这种状况。巫善明教授告诉本刊记者，如果病人没有达到E抗原血清学转换，那么停药后复发的可能性在80％左右，但是如果病人通过治疗达到了E抗原血清学转换，那么复发的概率就降到了20％。于是，这块银牌成了目前所有E抗原阳性(“大三阳”)病人极力追求的目标。

也正是在这一点上，长效干扰素显出了优势。国际多中心随机对照临床试验结果显示，对于E抗原阳性的病人，用派罗欣治疗48周，停药24周后，E抗原血清学转换的发生概率为32％，优于拉米夫定的20％，也优于普通干扰素的25％。更可贵的是，用干扰素治疗的病人在停药后病情会持续好转。欧美国家进行的长期临床试验结果表明，使用干扰素治疗的乙肝病人在停药2年后的E抗原血清学转换的发生率可以上升到50％以上。

“干扰素不但能抗病毒，还具有免疫调节的作用，因此使用干扰素治疗后病人免疫系统的潜能被调动起来了，停药后依然能够继续发挥作用，抑制病毒的复制。”巫善明教授说，“所以，我认为E抗原阳性的病人一旦达到E抗原血清转换，再巩固半年左右就可以停药了。他们除了需要定期做一次体检外，基本上就可以像正常人那样生活了。”

波尼诺教授也同意这个说法。在他看来，E抗原转换病人的免疫系统已经被干扰素带动起来了，可以不用继续治疗了。

但是，这些人仍然要定期体检，因为毕竟还有复发的可能性。小红的妈妈对此仍不满足，她决定让小红去拿“金牌”，也就是表面抗原血清学转换。

“以前医学界一直认为乙肝治疗的‘金牌’是不可能拿到的。”陈新月说，“自从有了长效干扰素，我们发现拿‘金牌’不再是一件可望而不可即的目标了。”

表面抗原转换之所以被称为“金牌”，就因为这是目前公认的乙肝治疗的最佳结果。发生了表面抗原转换的病人，血液中出现了表面抗体。这是一种保护性抗体，健康人接种乙肝疫苗的目的也就是使接种者血液中出现表面抗体。有了这种抗体，就意味着人体出现了针对乙肝病毒的免疫力，乙肝病毒就将再也无法进行复制了。

“虽然我不敢百分之百地肯定，但是如果一个病人表面抗原转换了，那他就不再需要治疗，也不需要体检了。”波尼诺说，“目前尚未发现表面抗原转换后再复发的乙肝病人，他们可以说已经被治愈了。”

世界著名乙肝专家、德国汉诺威医学院教授迈克尔・曼斯(Michael Manns)在今年的肝病大会上发言指出，以乙肝cccDNA为模板生产表面抗原的过程与乙肝病毒的复制过程无关，这就意味着，表面抗原的滴度与cccDNA的含量直接相关，是cccDNA含量的最可靠的血清学标记物。如果表面抗原转阴，说明感染了cccDNA的肝细胞数量已经降到了极低的水平，而且cccDNA的活动也被完全抑制了，不会产生新的乙肝病毒，也就不会再有新的肝细胞被感染。这样，新产生的肝细胞就将是完全健康的，它们将逐渐代替老死的感染肝细胞，直到最后一个被感染的肝细胞被健康肝细胞替换掉。到那时，乙肝就完全治好了。

在这场争夺“金牌”的战役中，长效干扰素显出了更大的优势。多项国际研究显示，如果单独使用核苷类似物，病人拿到“金牌”的比例只有1％左右，大致和病人自发产生的表面抗原转换率相当。如果用长效干扰素治疗，经过一个疗程后的转换率为3％，停药随访一年后的转换率为6％，随访2年后为11％，也就是说，有1/10的乙肝病人在经过一个疗程的干扰素治疗后，在4年里达到了临床治愈，拿到了“金牌”。

小红就是其中之一。和国外案例不同的是，小红坚持注射了2年半的长效干扰素，而且在E抗原转阴后仍然继续注射。在波尼诺看来，这样长时间的干扰素治疗有些多余，他认为，对于E抗原阳性的病人，只要治到发生了E抗原转换，再巩固3个月就可以停药了，让病人的免疫系统自己完成剩余的任务。

如果小红对干扰素的耐受性好的话，两种治疗思路的区别并不大，但从经济的角度看，两种方法至少有7万元人民币的差别。