化疗相关性肝损伤对结直肠癌肝转移手术的影响

化疗是治疗结直肠癌肝转移（CLM）重要方法之一。在5 - 氟尿嘧啶为基础的化疗的时代，对不能手术切除的患者肿瘤反应率和平均生存时间分别为约20％和11个月，.结合5 - 氟尿嘧啶与奥沙利铂（FOLFOX）或伊立替康（FOLFIRI方案）的现代方案肿瘤反应率超过50％，即使轻微疗效的患者，行肝切除术后5年生存率为25-40％【1】，使不能手术切除的患者生存期延长为22-24月，肝切除术和现代化疗的结合使在选择的病人中 5年生存率接近60％。最近的一项前瞻性随机对照试验比较FOLFOX方案（6个周期）联合手术（N= 159）与单纯手术（N =170）治疗CLM围手术期患者的预后影响，。联合治疗组增加了3年无进展生存期（35.4比28.1％，P =0.058）【2】，然而，随着疗效的提高，化疗也对肝造成了损伤，包括脂肪变（脂肪变性），脂肪性肝炎，静脉闭塞性疾病称为肝窦阻塞综合征（SOS）等【3】。河南省人民医院肿瘤内科罗执芬

在此回顾一下这些潜在的化疗相关肝损伤对CLM的手术结果的影响。

一，化疗相关肝损伤的分类

脂肪性肝病（脂肪变性）是越来越多的受到西方社会关注，验尸报告表明有6-11％的普通人群有肝脏的脂肪改变。脂肪变性的严重程度，病理分级按含脂肪包裹体的肝细胞与所有肝细胞的百分比分级（轻度30％，中度，30-60％，严重 60％）【4】，既往酗酒，非酒精性脂肪肝（NAFLD）者，其脂肪变性患病率上升。肥胖，2型糖尿病，甲状腺功能减退，代谢综合症，各种药物和毒素均为易患因素。而第二次打击中涉及氧化应激反应，导致脂质过氧化，内毒素介导的细胞因子的释放，促使下一阶段的坏死性炎，主要组织学特征与正常肝组织相比，脂肪变性产生特有的黄色外观。脂肪性肝炎肝脏疾病的“二次打击理论”表明，脂肪变性构成变性，小叶炎症，肝细胞的空泡变性。与酒精消费量不相关的脂肪性肝炎被称为“非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的，而与化疗相关的脂肪性肝炎被称为化疗相关的脂肪性肝炎。虽然“二次打击”的发病机制还不完全据了解，化疗引起的肝损伤的机制被认为是二次氧化应激反应的产物，以致诱导肿瘤细胞的凋亡，脂肪变性的肝脏似乎最易受再生能力受损异常先天免疫功能的影响。。肝窦阻塞综合征（SOS）是另一种化疗相关结果。组织病理学特征包括中心带肝细胞水肿，解剖细胞线，和纤维化肝窦闭塞，导致肝窦水平的红细胞挤塞情况。更严重的血管毒性包括出血性小叶中心坏死和再生结节增生【5】。SOS是血窦参与的半定量分级量（轻度：1 /3，中度：1 / 3至2 / 3，严重的：（2 / 3），宏观证据的特点是蓝色肝变色。

二．化疗相关的肝损伤

不是所有的化疗病人均发展肝损伤，但很少有风险因素被确定。代谢紊乱，如肥胖，糖尿病和高脂血症已直接与脂肪变性和更高程度的脂肪肝相关，这些常见的合并症，可能会进一步增加化疗的肝损伤的易感性。Brouquet等发现身体质量指数（BMI）大于27 kg/m2和高血糖是与脂肪变性相关的独立因素【6】。

5 - 氟脲嘧啶是现代化疗中的基石，已经证明他与脂肪性肝炎，SOS的发生有关。早在1990年，蔡司等在接受5 - FU治疗后患者中 40-47％发展成脂肪变性，虽然有些变化可能是可逆的。 加入奥沙利铂或伊立替康导致由于其特定的毒性增加肝损伤。费尔南德斯等第一次证明显与5 - FU单独或没有化疗相比，与伊立替康或奥沙利铂增加的脂肪性肝炎评分和肝损伤的程度，Vauthey等通过分析每个患者的切除标本评价每种药物的病理影响得出伊立替康与脂肪性肝炎，奥沙利铂与SOS的产生有关（P = 0.001）。具体来说，发现在接受奥沙利铂后患者19％有SOS，而伊立替康组仅有4％后（P = 0.001）【7】。这证实了Rubbia的最初报告，即发现SOS的患者中78％以上的患者接受过奥沙利铂的治疗【8】。Karoui等报道接受化疗的患者肝窦扩张率较高较对照组（49％ VS14％，P= 0.005）【9】添加抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体贝伐单抗，可能对奥沙利铂诱导肝窦损伤有保护作用。 Ribero等报告肝窦扩张的发生率接受奥沙利铂加贝伐珠单抗组显着降低。任何等级的肝窦扩张的发病率在这种组合方案减少到一半（27％ vs54％），重度者以不到一个严重的（2-3级）的肝窦扩张者减少到三分之一（8％ vs28％）【10】。

三，肝损伤对围手术期的影响

Behrns等首先报道了肝脂肪变性后，CLM的肝大部叶切除术对围手术期的影响，表明发病率和死亡率增加于脂肪变性的严重程度有关。Belghiti等报告脂肪变性患者（n=37）与正常肝(n= 710)增加CLM切除后的并发症发生率（22VS8％，P= 0.001）【11】。同样麦科马克等也发现脂肪变性患者（N= 58）肝大部切除后主要并发症发生率（27％）明显高于的与相比，与对照组（5％，P = 0.001）0.39没有研究证明围手术期死亡率有不同【12】。 一个485例患者的最大规模的研究表明325例脂肪变肝患者与160例对照组，多因素分析发现，脂肪变性是一个独立的术后并发症的预测指标（P=0.01）。所有并发症和感染发生率分别为62％和43％，脂肪变性组（N= 102）为35%，而对照组为14％（P =0.01），死亡率有上升趋势，但它并不显着【13】。Gomez等证实CLM的肝大部叶切除术增加感染率，重症监护病房（ICU）使用率，和脂肪变性患者的生化指标恶化。40多因素分析分析显示，脂肪变性的严重程度可作为一个独立因素的预测术后并发症发生率（P = 0.001）【14】。

总之，目前的数据表明，中度至重度脂肪变性目前行肝切除术时，术后并发症发生率增加，主要是感染，但对死亡率没有明显的影响。

四，脂肪性肝炎

脂肪性肝炎对肝切除的影响报道较少。 Fernandez等人第一次描述了身体质量指数.大于 35 kg/m2伴发脂肪性肝炎的病人，术前5- FU联合奥沙利铂治疗可能增加脂肪性肝炎的发生。Vauthey等多中心临床研究提示由伊立替康为基础的化疗诱发脂肪性肝增加CLM杆大部切除术后90天死亡率（14.7％vs1.4％，P = 0.001）。脂肪性肝炎患者术后肝功能衰竭的发生率高于对照组（6％vs1％，P= 0.01）【15】。研究人员发现，脂肪性肝炎的发展与两次打击理论的一致的，体重指数大于25 kg/m2的患者更容易发展脂肪性肝炎。因此，似乎脂肪性肝炎有不利术后肝功能的影响及患者肝切除术后的生存，在已确诊或涉嫌明显的脂肪性肝炎，肝大部切除应谨慎对待。

五，肝窦阻塞综合征（SOS）

铂类是最常见的与SOS发生有关药物，但它如何影响术后恢复仍然不清楚。，Karoui等报道奥沙利铂为基础的化疗与对照组相比显着增高患者术后并发症发生率（38％ vs 14％，P = 0.03）。这主要归因于瞬态肝功能衰竭发病率在化疗组较高（11％vs0％）【16】。Aloia等发现患者后奥沙利铂使用后更有可能增加围手术期输血率（平均1.9％ - 0.5个单位，P = 0.03），并且住院时间较长（15日vs 11天，P= 0.02），推测由于残肝的肝窦改建和出血小叶中心坏死发病率较高【17】。患者接受一个以上的单位输血病人有死亡率增加得趋势。斯特拉斯堡报道通过术前测量吲哚青绿排泄实验测定伴发SOS的患者受损肝储备功能，与正常肝组织相比CLM肝大部切除术有较高的发病率（P = 0.03）和住院时间较长（P = 0.006）【18】。最近的研究把SOS分成的两个组成部分即肝窦纤维化和扩张，纤维化与术中输血需求增加和肝切除术后肝功能衰竭的发生有关【19】

目前的数据说明了肝窦阻塞综合征在大肠癌肝转移中临床重要性，这种静脉阻塞性质病理改变容易使人增加了输血和肝切除后的并发症发病率。

六，肝脏损坏时间对手术的影响

虽然一些研究已经证明化疗相关的肝损伤对围手术期的发病率影响，也有许多研究直接比较了CLM无术前化疗与有术前化疗的肝切除术发现显着性差异【20】。一种可能的解释是这种差异是与化疗的时间和病程相关的。有证据表明化疗停止后短期内行肝切除术，可能会损害肝脏残余功能，理论上，较长的时间间隔，可提供肝脏时间来恢复任何可逆的化疗的肝毒性。威尔士等比较252例患者化疗后接受肝切除和245例没有术前化疗的手术切除者比较.，并发症发生率总体上化疗组败血症（2.4％）和呼吸（10.3％），对照组（0和5.3％，P.003）。不过，化疗后5周内手术者并发症发生率为11％，化疗后手术延迟到5-9周时，发生率下跌.到5％，9-12周后手术是则为2.5%一下（P = 0.009）【21】。

七，关于术前化疗周期

Karoui等报道接受全身化疗（主要是奥沙利铂）患者较没有化疗者有较高肝窦扩张率（49％ vs13.6％，P = 0.005）和术后并发症（38 ％vs13.5％，P = 0.03），接受大于6周期化疗者术后并发症与小于6个周期比较大大提高（54％vs19％，P = 0.047）。此外化疗周期大于10周期者术后观察到5例肝功能衰竭者【22】。虽然理想的方案，时机，和化疗时间仍在研究中，外科专家和肿瘤内科学家之间密切协作是可最大限度地发挥效益毒性比和优化病人前化疗的选择。

八，肝脏损伤得检测

术前活检和病理检查仍然最好的评估肝毒性变化方法。然而，这种方法有其固有的局限性。除了出血和肿瘤的播散，脂肪沉积，肝纤维化和炎症可出现假象【23】。此外，损伤分类仍然不明确。一些研究者主张腹腔镜目视检查分期，肝组织前肝切除样本.，但是，这种方法可能难以适用于日常临床实践。将通过定期进行横断面成像的方式来规范预先存在的肝损伤的分类可作为一个潜在的标准的术前检查的一部分。脂肪肝检测可以用电脑断层扫描（CT），磁共振成像（MRI）和超声检查。51具体来说，已发现磁共振波谱可重复测量肝甘油三酯含量。Cho等系统横断面研究，磁共振成像在精确分析脂肪肝时高灵敏度（88％），但低特异性（63％）【24】。脂肪肝的程度估计无对比剂的CT是最可靠的方法，优异的灵敏度（100％），但仍取得了特异性低（33％），特别是在肥胖的脂肪变性患者进一步区分脂肪变性和脂肪性肝炎面临着又一挑战， 因为肝内炎症缺乏鲜明的影像学表现。

结论

术前化疗是越来越多地被用于治疗结直肠癌肝转移，随之出现切除标本的肝损伤的变化，包括从轻度脂肪变性到脂肪性肝炎和肝窦阻塞综合征。有研究表明，与患者的健康肝脏患者相比，受损肝脏围手术期发病率和死亡率较高。静脉闭塞性疾病经常出现在铂类为基础的化疗后，可能会使围手术期输血需求和发病率增加。术前化疗的期限及其停止时间间隔与手术可能会使围手术期并发症增加有关。不断发展的成像技术，对潜在的肝脏疾病的无创检测，特别是磁共振成像的进步，带来新希望。术前肝损害的评估和鉴定高风险的患者可能有助于最大限度地减少在接受切除的患者术后并发症发生率。

参考文献：略