妊娠妇女HBV感染者如何抗病毒治疗？

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗已走过了10年的历程，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗的理念越来越深入人心，随着临床研究的深入，抗HBV治疗的范围，已经不仅仅局限于慢性乙型肝炎肝炎，越来越多的特殊人群比慢性乙型肝炎可能更需要进行抗HBV治疗，如HBV感染的肝硬化患者，HBV感染的免疫抑制剂和化疗药物使用患者,HBV感染的器官移植患者，更重要的一部分是HBV感染的妊娠妇女。我国是高慢性HBV感染流行地区，按照慢性HBV感染的自然史，年龄在35岁之前的慢性HBV感染者育龄妇女，要么处于免疫耐受期，要么在慢性肝炎的病毒清除期，这些感染者绝大多数为血清HBV DNA阳性。而对于普通人群，免疫耐受不需要治疗，但对于妊娠的HBV DNA阳性妇女，为了降低HBV母婴传播概率，又需要抗病毒治疗，但有需要考虑抗病毒药物对胎儿的影响，因此，妊娠期妇女的抗病毒治疗不同于普通人群。

HBV感染妊娠妇女的抗HBV治疗，不但涉及到孕妇本身，更涉及到胎儿和HBV母婴传播的阻断，而母婴传播的阻断是降低我国慢性HBV感染最重要的手段之一。但因为妊娠妇女的特殊性，包括孕妇的免疫环境，HBV感染对孕妇和胎儿的影响，治疗病例的选择，治疗的目的，治疗的开始时间和终止，治疗药物的选择等，其抗病毒治疗原则与慢性乙型肝炎存在很大的差异。

妊娠对HBV的影响和HBV对妊娠的影响：

由于妊娠妇女血液中有高水平的肾上腺皮质激素，因此可能会增加病毒血症，孕妇常伴有调节性T细胞数量和活性增加，也导致对HBV免疫应答不足，而动物实验证实妊娠妇女血液中雌二醇却可以降低病毒的复制，因此妊娠期未观察到病毒血症的自然显著变化。可能基于以上的因素，多数妊娠妇女可维持病毒载量和肝功能的稳定，但部分孕妇可在妊娠后期和生产后有ALT升高的趋势，一些孕妇在生产后的6个月内还可出现肝炎的突发（flare），伴有或不伴有HBeAg的血清学转换,推测这与患者在生产后皮质醇水平的快速下降相关，在一定程度上相当于类固醇撤除引起的血清学转换，对于产后肝炎的突发虽然在大多数人可以耐受，但也有肝炎恶化甚至是肝功能衰竭的报道。

在HBV感染对妊娠的研究中，慢性HBV感染对妊娠的影响尚不清楚，一项大型的研究证实，与HBsAg阴性对照组相比，慢性HBV感染组在妊娠期上，出生体重、早产发生率、新生儿黄疸、先天异常和围产期死亡率等，HBsAg阳性母亲与HBsAg对照的均无差异。但有研究显示，慢性HBV感染与妊娠期糖尿病和分娩前出血相关。在妊娠期发生急性HBV感染必须与其他原因引起的急性肝脏疾病相区别。没有证据表明妊娠期的急性HBV感染会增加孕妇的死亡率,或者引起胎儿畸形。但有报道可引起胎儿低体重和早产，除此之外，妊娠早期急性感染HBV可造成10％的围产期感染。

妊娠期抗病毒治疗目的和对象选择：

妊娠期的抗病毒治疗，有两种指证，一是治疗母亲的慢性肝炎，一是预防HBV的母婴传播。由于妊娠期孕妇血液中皮质激素的升高和调节性T细胞数量和活性增加，即使有慢性乙型肝炎的活动，绝大多数也较轻，很少发生肝炎的恶化。北京地坛医院2009年1月1日至12月31日分娩的1278例孕妇中，80.0％的ALT水平正常，9.9％为40~80U/L，5.6％为正常上线的2~5倍，3.5％为正常上线的5~10倍1.7％大于正常上线的10倍。由于孕妇免疫环境的特性，即使进行抗病毒治疗，在妊娠期也不能取得良好的疗效(HbeAg消失和血清学转换)，因此，就妊娠妇女的慢性乙型肝炎的治疗而言，一般不进行抗病毒治疗。除此之外，目前所用的抗病毒药物包括干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦酯被FDA列为C类药物，而替比夫定只在经过动物实验而列为B类，替诺福韦也未进行大规模的孕妇实验，仍可能存在对胎儿的危害，因此在通常情况下不对孕妇进行全程的抗病毒治疗，以尽量减少胎儿对治疗药物的暴露。但对少数妊娠期发生因慢性HBV感染引起的肝功能恶化甚至肝功能衰竭的患者，为了防止病情进一步恶化和提高肝功能衰竭孕妇的抢救成功率，则需进行抗病毒治疗。

当前对妊娠期的抗病毒治疗主要目的是预防HBV母婴传播，众多的研究均显示，HBV的母婴传播主要发生在围产期，并且和母亲血液中HBV DNA水平相关，分娩时孕妇血液中HBV DNA 含量越高，HBV母婴传播的发生率越高。由于我国为高慢性HBV感染流行地区，有比欧美更多的孕妇需要进行抗病毒治疗以预防HBV母婴传播。北京地坛医院2009年1月1日至12月31日分娩并检查了HBV DNA的孕妇中，61.7％（773/1252）的HBVDNA含量大于1.0×105拷贝/毫升，15.1％为5.0×102~1.0×105拷贝/毫升,仅23.2％低于5.0×102拷贝/毫升(阴性)。地坛医院负责的一项首都医学发展基金重点支持的研究项目的研究结果显示，对高病毒载量者，即使在婴儿出生的2小时内注射200 IU的HbIg和正规程序(0,1,6)接种10微克乙肝疫苗3次，新生儿的HbsAg在接种后的12月累积阳性率高达13.8％（12/87），而拉米夫定的使用(在妊娠的28-32周开始，直至分娩)可使其概率降低到7.7％（3/39），而HBV DNA阴性孕妇所生婴儿在注射HBIG和接种乙肝疫苗后，HbsAg第12个月的累积阳性率仅为2.3％(1/43)。其他的研究也得出拉米夫定的使用可降低HBV母婴传播概率的结论。由于孕妇HBV DNA含量与母婴传播显著相关，因此对高HBV DNA载量的孕妇，根据我国孕妇中HBV DNA含量的状况，作为降低和预防母婴传播的手段，多数孕妇是需要抗病毒治疗的。在与患者进行充分沟通，告知抗病毒治疗的目的和可能的风险后，可进行抗病毒治疗，以降低HBV母婴传播的危险，而对于HBV DNA阳性，但低于以上数值的患者，如其先前所生新生儿发生了HBV母婴传播，也建议对其进行抗病毒治疗。对HBV DNA阴性的孕妇，目前尚无证据表明抗病毒治疗有助于HBV母婴传播的阻断。

药物的选择和治疗开始时间：

虽然干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均有效而安全的应用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，但妊娠孕妇的治疗主要考虑其对胎儿的影响。因此，必须使用对胎儿影响小的药物，并尽量减少胎儿对药物的暴露期。在当前慢性乙型肝炎抗病毒药物中，拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和干扰素均被FDA列为C类，替比夫定和替诺福韦列为B类药物，但替比夫定仅观察了其在动物实验致畸和发育的影响，仅有一篇关于替诺福韦用于妊娠妇女抗病毒预防HBV母婴传播的报道，在当前防止HBV母婴传播的抗病毒治疗中，绝大多数病例使用的是拉米夫定，目前也只有关于拉米夫定在孕妇使用的安全性的报道。研究显示，在妊娠后期使用拉米夫定是安全的。

由于拉米夫定抑制HBV复制的快速而有效，目前推荐在妊娠的后3月开始使用(妊娠28~32周)，对于应答良好者3个月的治疗足以在分娩时将病毒降低一个较低的水平，达到降低HBV母婴传播的风险。目前为预防HBV母婴传播而抗病毒，不提倡全程用药，原因有四：1）尽量减少胎儿发育成熟前对任何有可能危害药物的接触；2）由于HBV母婴传播主要发生在围产期，能在分娩前将孕妇血液中的HBV DNA含量降到一定水平即可；3）由于妊娠中孕妇免疫环境的特殊性，即使全程的抗病毒，也未必能达到HBeAg的血清学转换，反而有可能长期的应用拉米夫定发生病毒的变异，导致抗病毒的失败；4）在当前的有关拉米夫定在孕妇中抗病毒治疗安全性的报道，多是在妊娠的后3月使用，而没有试验证明其全程使用的安全性。

而对于在服用核苷类似物抗病毒药物期间意外妊娠的妇女，则应当告知其继续服用药物可能对胎儿的影响，停药可能带来的肝炎的活动及其发生肝功能恶化的可能，由患者自行决定是否继续服药或终止治疗。一项包含38例慢性HBV感染者在服用拉米夫定期间妊娠并选择继续治疗的队列研究结果显示 36例继续用药的患者，无妊娠并发症、胎儿损伤和母婴传播的发生，而选择停药的两例患者均在停药6个月内发生肝炎活动。因其病例数太少，尚不足以表明全程使用药物的绝对安全性。但从另外一个角度似乎可提示，在临床实际工作中，如服用其他抗病毒药物期间意外妊娠，可将原来的药物换成拉米夫定似乎较安全。而对伴有进展期肝脏疾病孕妇，应对其进行全程抗病毒治疗，并在妊娠结束后继续治疗。

何时停止治疗：

由于大多数孕妇处在免疫耐受期，或妊娠期间ALT正常，因此对这些人群在妊娠结束后没有必要继续长期进行抗病毒治疗。但由于在妊娠结束后的数月，由于皮质醇水平的快速下降，有些人可出现撤除皮质醇类似的ALT的活动，因此，为了更加的安全，拉米夫定并不立即停止，而最好维持治疗2~3个月，并在停止治疗后进行随访。而对于慢性乙型肝炎患者，在分娩结束后，抗病毒治疗则按照慢性乙型肝炎的抗病毒处理原则进行。

总之，孕妇的抗病毒治疗主要目的是进行HBV母婴传播的预防，在高HBV DNA含量的孕妇，与孕妇进行充分的沟通，告知其抗病毒的目的和可能存在的风险后，于妊娠的后3各月进行口服拉米夫定的抗病毒治疗。