捐献外周造血干细胞供体的安全问题

造血干细胞移植越来越多地用于治疗血液系统恶性疾病、血红蛋白病、实体瘤以及自身免疫性疾病。目前每年约有15000例供体为异基因干细胞移植患者提供造血干细胞。外周血造血干细胞(PBSC)移植在逐年增加，国际外周血和骨髓移植研究中心(CIBMTR)的数据显示2003年北美PBSC移植占亲缘关系供体的75％，无关供体的50％。尽管捐献PBSC对大多数供体是相当安全的，但是也有一些不良反应发生，因此捐献干细胞前应对供体进行全面评估，有必要对最常见和最严重的潜在不良事件进行了解。本文现就捐献PBSC对供体出现的各种不良反应作一综述。

1、捐献PBSC常见的不良反应

大多数供体捐献PBSC不良反应和造血生长因子的运用有关，骨痛是最常见的症状，可能与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)改变了骨的新陈代谢，增加了碱性磷酸酶，减少血清降钙素有关，这种骨痛是弥散性的，以脊椎骨、髋骨或骨盆以及肋骨最明显，当G-CSF停药后马上消失。头痛也是常见的症状，非麻醉性镇痛药即可止痛。其他的症状包括恶心、呕吐、肌痛、乏力、失眠、穿刺部位不适。干细胞采集过程也是不良反应发生的来源，肘前静脉穿刺可能引起局部血肿、微出血。用ACD抗凝剂会引起低血钙症状：口周麻木、感觉异常、手足痉挛，需要口服或静脉补充钙剂。不良反应∞3具体表现为：肌痛54％，头痛52％，不适(抑郁)49％，失眠28％，恶心15％，出汗14％，其他流感样症状12％，食欲减退11％，发热6％，寒颤6％，呕吐2％。

2、捐献PBSC后血液学上的改变

用G-CSF后最重要的血液改变是白细胞尤其是中性粒细胞显著增加，每天应用10／g／kg或更大剂量的G-CSF，白细胞总数会达到(70-80)×109／L，尽管临床上白细胞淤滞没有报道过，但是推荐WBC(70-75)×109／L时，要减小G-CSF剂量与白细胞增多相伴随的血小板减少通常轻微，干细胞采集后外周血白细胞降低，采集后的几周内会出现轻微的白细胞减少、淋巴细胞减少、贫血。血小板减少是采集后最主要的并发症。供体血小板在每个标准的循环量(12-20 L)的采集后大约下降20％-30％，直到最后一次采集后的3-4 d血小板逐渐恢复，尽管严重的出血、中等度的血小板减少没有报道过，在动员和采集过程中，阿司匹林、非甾体类抗炎药物要慎用。Tassi等对94例用G-CSF动员PBSC供体随访30(4-84)个月，用G-CSF动员后23／94例表现为明显的血小板减少，低于正常基线水平，而且血小板的减少与G-CSF总的剂量、采集前血小板水平、供体年龄相关。采集后4～8个月血小板计数恢复到正常水平。55／94例供体中有中性粒细胞和淋巴细胞减少，采集后2周中性粒细胞和淋巴细胞从基线水平下降分别为40％、36％，长期随访观察发现中性粒细胞和淋巴细胞减少是自限性的，大部分供体在PBSC采集后2年回到正常平。Cavallaro等对70例PBSC供体长达3年随访的时间里，供体的红细胞压积、白细胞、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞均在正常范围，证实G-CSF对血液学的改变是短期的、可逆的。

3、其他少见不良反应

应用G―CSF后可能使严重的镰状细胞性贫血或杂合性镰状细胞性血红蛋白病供者发生镰状细胞危象。有报道47岁女性镰状细胞性贫血患者，先前无任何症状，在为其妹妹捐献造血干细胞，用G-CSF动员中出现严重的镰状细胞危象。用G-CSF后镰状细胞性贫血患者是否增加危险现在还不清楚。Kang等安全地从9例镰状细胞性贫血供体中动员和采集了干细胞，这些供体中症状评分比同时的其他8例供体要高，但是并没有镰状细胞危象发生。3例正常的PBSC供体发生自发性脾破裂。其中2例行手术睥切除发现广泛的髓外造血。Platzbecker等用超声评价91例供体G-CSF动员前后睥脏的大小，这些供体中没有发生脾脏的不良事件，但是脾脏在长度和宽度均增加。明显的血生化改变也有报道，包括尿酸、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶增加。G-CSF可能会增加自身免疫性疾病的发作，有报道使用非格司亭或沙格司亭类风湿关节炎、强直性脊柱炎发作，有甲状腺抗体存在，但是甲状腺功能正常的患者，用沙格司亭治疗后出现甲状腺功能异常。也有报道应用非格司亭PBSC供体出现一些眼睛炎症反应，包括边缘性角膜炎、巩膜外层炎、虹膜炎。Mary等报道目前总共有3例PBSC移植供体发生死亡，分别死于镰状细胞危象、中风和心跳骤停，由于异基因PBSC捐献的经验相对较少，其死亡率目前难以确切估计。

4、长期随访不良反应

Cavallaro等对101例PBSC供体进行了长达3-6年的随访，所有的供体均接受中位16ug／kgd叫的G-CSF动员，持续时间6(3-15)d，大部分供体动员后的短期不良反应轻微，中位随访时间为43.13(35-75)个月。G-CSF动员前2例供体患有肿瘤，l例有心肌梗死，l例HCV阳性，1例有鼻窦炎病史，1例有Graves病，2例有高血压。采集后1例心肌梗死供体出现短暂性心绞痛，1例Graves病患者出现中风，其他供体没有出现症状加重，2例G-CSF动员后妊娠，1例在动员过程中已妊娠3周，3例孕妇有2例产出正常婴儿，1例在G-CSF动员后2年多发生自发性流产，在随访期间2例供体分别在随访11个月和75个月发生前列腺癌和乳腺癌。随访3～6年以上时间证实，正常健康供体用G-CSF动员PBSC是安全的，未发现明显不良反应。随访3年以上只有1例供体血象低于正常水平，12例供体体质下降，其中有9例捐献干细胞之前体质一般，这9例供体随访2-70个月，2例发生胸痛，其余供体包括心悸、淋巴结肿大、乳腺癌、严重的流感样症状、帕金森病、前列腺癌、血糖升高。1例怀孕的妇女用G-CSF结束后15个月发生脑血管意外，这和G-CSF使用前供体患有Moyamoya病有关。有报道使用大剂量G-CSF(16 Fg／kgd-1)会导致正常供体短暂的血栓前高凝状态，因此使用G-CSF可能会影响供体的心脏供血状态。

5、使用G-CSF是否会增加肿瘤发生率

体外实验证实G-CSF能刺激正常造血祖细胞、白血病细胞以及非造血细胞增值、分化成熟。已经发现白血病细胞以及实体瘤细胞表面表达G-CSF受体，因此理论上使用G―CSF会促进肿瘤的发生。但是现在还没有证据能证实G-CSF能增加健康供体发生白血病和其他肿瘤。Heil等对531例急性髓系白血病患者随机分组，在诱导化疗和巩固化疗期间给与G-CSF，2组患者在缓解率和无病存活率上均无差别，证实G-CSF并不会促进白血病细胞生长。相反有研究者提出G-CSF可能有抗白血病作用，有研究报道3例急性髓性白血病患者未用其他化疗药物单独使用G-CSF治疗而获得完全缓解，另有报道用G-CSF成功地治疗了1例复发的白血病患者。

6、婴儿和儿童作为干细胞捐献者

儿童供者同成年人供者相比，他们需要输异体血的可能性更大，但是严重的并发症却十分少见。儿童对于G-CSF分离机采集PBSC的反应同成人供者相似，但是他们中需要中心静脉置管以保证顺利采集的比例更高。Pulsipher等报道201例供体，中位年龄11.8个月(8个月～17岁)218次用G-CSF动员采集干细胞，其中采集CD34+细胞数平均为9．1 X106／kg受体体重，G-CSF相关疼痛轻微，小于15％的供体诉有疼痛。92％(23／25)小于20kg的供体需要红细胞预充采集机器管道，大于200次的采集证明在正常儿童体，PBSC采集是安全的，小于20 kg的供体需要输一次红细胞。DeLa Rubia等报道61例儿童供体PBSC采集后的不适症状低于成年供体的不良反应(41％：71％)。Kawano等通过对19例儿童供体观察认为，G-CSF相关的疼痛与年龄不同相关，9例小于10岁的儿童供体无1例诉不适，而大于19岁的10例供体有5例诉有轻微的头痛和乏力。总的来说G-CSF相关的毒性反应在非常小的儿童供体中发生率较低。

7、结语

自从1992年第1例异基因PBSC移植报道以来，由于其移植后造血重建快，采集方便，PBSC移植越来越多地用于各种血液病和实体瘤的治疗，尽管目前对PBSC移植供体研究例数较少，随访时间较短，但是总的来说捐献PBSC不良反应轻微，对供体是安全的。