应关注环磷酰胺引起的心脏损害

环磷酰胺是一种强免疫抑制剂, 常用于狼疮、间质性肺炎及多肌炎等自身免疫病的治疗，它能抑制细胞增殖, 非特异地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞, 使其不能转化为免疫母细胞, 抑制体液和细胞免疫。常见不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、出血性膀胱炎、肝功损害、脱发和性腺抑制等。而在大剂量下可出现心脏毒性，引起心肌病和心包炎, 甚至致死性充血性心衰。

诱发心脏毒性的机制尚不清楚。研究发现，环磷酰胺及其代谢产物可直接损伤血管内皮, 引起毛细血管微血栓的形成和内皮通透性升高, 使含有高浓度药物的血液外渗, 心肌细胞损伤；同时血浆蛋白和红细胞漏至心肌间质, 引起纤维蛋白沉积和局灶性出血；而大量含丰富蛋白质液体渗入心包腔造成心包积液, 导致难治性充血性心衰。同时，环磷酰胺有抗利尿作用，可致一过性水潴留，可促进心肺衰竭的发生。代谢产物丙烯醛在体内和体外均可与细胞色素P450起反应, 并使之变性,造成心肺毒性。

应用环磷酰胺的患者, 尸解可见心脏间质严重水肿, 心脏重量增加, 室壁增厚, 心室肥大, 心内膜下和心肌层有许多斑片状出血, 渗出性心包积液, 纤维素性心包炎。电镜下可见毛细血管内皮损伤处有纤维素性微血栓, 多灶性心肌坏死, 伴收缩束和心肌纤维严重损伤和溶解, 线粒体内出现电子密度包涵体, 间质和心肌细胞胞浆内出现纤维蛋白沉积，一些心肌细胞核内显示一部分电子密度的染色质聚合, 被纤维和细丝替代，其中毛细血管微血栓、间质和心肌细胞内出现纤维蛋白沉积具有高度特异性, 仅见于大剂量环磷酰胺引起的急性心脏毒性。

环磷酰胺的心脏毒性一般出现在治疗后数天或数周。诊断心脏毒性需监测用药前、治疗期间和治疗后的心功能，临床表现为气促、呼吸困难、胸闷、胸痛、尿少、心动过速、低血压、奇脉、颈静脉怒张、两肺底罗音、肺水肿或外周水肿、心包积液、心包填塞、心源性休克、心肌梗塞和充血性心衰等，化验有心肌酶谱升高，心电图表现为一过性非特异性低电压、QRS波振幅压低、R波消失、ST段压低、T波平坦或倒置和QT间期延长。心脏彩超和心功能检查表现为心包积液, 射血分数和短轴缩短率下降, 收缩末期左心室内径、舒张末期容积升高, 左心室射血前时间与射血时间之比升高, 左心室收缩功能下降，其中左心室射血分数是临床评定基础心功能的可靠指标,无创伤性, 已被广泛用于监测心脏损害。胸部X线片可有心胸比例增大、心影增大和肺瘀血。放射性核素心血管造影术, 对心肌坏死具有高度敏感性, 但缺乏特异性，心内膜和心肌活检的电镜观察是最精确最敏感的预测指标, 但因其创伤性, 不能广泛应用于临床。正电子发射射线层析照相术, 可评价心肌的灌注和代谢活性, 可作为监测心脏毒性的辅助检查。

环磷酰胺的心脏毒性多发生于每日剂量大于 1.55g/m2体表面积的患者。有报道认为, 大剂量环磷酰胺治疗后引起心脏损害的总剂量均在0.12g/kg以上，在这种剂量下, 约20％出现心电图改变, 40％出现心肌酶谱升高，而常规剂量下仅偶有个案报道。另外，纵隔放疗或放疗治疗史, 可增加环磷酰胺心脏毒性的发生率。有心脏毒性的阿霉素、柔红霉素和表阿霉素等蒽环类抗肿瘤药应用史的患者，使用环磷酰胺可增加心脏毒性发生率。在同一剂量下, 年龄越小出现心脏毒性倾向越大, 尤其是儿童, 更易出现心肌损伤，女性较男性更易出现心脏毒性, 可能与女性单位体表面积脂肪含量较男性高, 造成女性清除率减低有关。另外, 联合化疗、既往有充血性心力衰竭等心脏病病史、电解质失衡（如低钾血症和低镁血症）和基础射血分数小于50％等都是环磷酰胺产生心脏毒性的危险因素。

为预防环磷酰胺的心脏毒性，应避免与心脏毒性药合用, 原有心脏病病史、放疗史和蒽环类药物化疗史的患者慎用。同时，加强心脏毒性的监测，治疗前、中、后, 尤其是对原有心脏病病史、放疗史和蒽环类药物化疗史的患者。环磷酰胺治疗后，应适当水化, 既可减少出血性膀胱炎发生, 也加快了其排泄率。治疗时可适当加用保护心肌药如ATP、辅酶Q、参脉注射液、抗氧化剂VE和VC等。半胱氨酸在体内和体外可阻止细胞色素P450变性, 可用来预防心脏毒性。还要及时纠正水电解质平衡紊乱。已出现环磷酰胺所致的充血性心力衰竭者, 可用地高辛、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂等治疗。