热疗治疗肿瘤的原理

热疗治疗肿瘤的原理

热疗的细胞毒作用

①热作用既可诱发细胞凋亡，又可以引起细胞坏死，造成细胞死亡。安阳市肿瘤医院妇科闫昕

②在42度以上条件下，随着热疗温度的升高和作用时间的延长，细胞死亡率成指数性增加。

③在43度以上条件下，热疗的细胞毒性作用仍然增加，杀灭癌细胞所需时间明显缩短，保持43度105分钟，肿瘤细胞存活率在万分之一以下。

④在70～１00度时，只要0.1～0.25秒，即可使癌细胞形成凝固性坏死。

⑤热疗对放疗有增敏、增效和互补作用。

⑥有些化疗药物在热作用下，抗肿瘤作用增加。

高热杀灭癌细胞的机理

①高热使癌细胞膜最先受到破坏，同时高热抑制了DNA及RNA和蛋白质的合成，使癌细胞增殖受到抑制，导致细胞死亡。

②高热使癌细胞中溶酶体活性增高，酸性水解酶大量释放，导致胞膜破裂，胞浆外溢，癌细胞死亡。

③高热抑制了癌细胞呼吸，导致无氧糖酵解增加而引起乳酸堆积，酸度的增加又促进酶体活性增高，最终导致细胞死亡。

④高热保护、激活和提高人体的免疫功能，提高机体对癌细胞的清除能力，这一点是传统的放化疗甚至手术无法比拟的。

热疗增加放疗疗效

热疗使肿瘤局部温度升高，循环加快，氧饱和度升高，氧含量增加，敏感期细胞增高，瘤体中心乏氧细胞减少，热疗本身作用与射线起着协调作用，热疗在放疗前、中、后都起作用，最好的疗效是同时进行，一般在放疗后进行，温度小于42度，时间60分钟，也可在热疗后半小时放疗。

放疗+热疗的机理

①对放射线不敏感的S期细胞，对热敏感。对放射线不敏感，M期细胞对射线敏感。

缺氧，营养不良和低PH环境（酸环境）的肿瘤，对射线不敏感，但对高热敏感。

热疗干扰细胞修复，增强放疗效应。

②肿瘤对高热的敏感性是一致的。而放疗因肿瘤组织等类型不同而效应不同。

肿瘤体积大者加热效果好，疗效高，放疗体积小疗效好。

③热疗后可减少放疗剂量（１/５～１/６）和放疗次数，而不影响放疗的效应。

④放疗可造成免疫抑制，热疗可激活免疫反应。

热疗增强化疗的疗效

热化疗作为肿瘤综合疗法之一，就是将化疗与热疗手段相结合，科学合理的制定临床治疗计划，发挥热疗与化疗的协同作用，以期提高生存率，减轻痛苦，改善生活质量。

热疗可以扩张肿瘤组织的血管，加速血液循环，增加肿瘤组织内部化疗药的浓度。（41度/60分钟，血ECTX增高达2倍以上），促进药物接近靶细胞，同时热疗改变细胞通透性，使化疗药物进入细胞内增多，增强化疗反应。

促进抗癌药物与癌细胞DNA的结合，如烷化剂和铂类药物，主要是与癌细胞DNA分子形成共价键，影响癌细胞DNA的复制与转录，最终导致癌细胞凋亡。在热的作用下药物与癌细胞DNA共价键加和作用增强，达到原有药物剂量达不到的效应。既减轻副作用，又可提高疗效。抑制癌细胞DNA损伤的修复

聚腺普二磷酸核糖聚合酶（PARP）是广泛存在于有核细胞中的多功能酶。当细胞DNA发生损伤时，PARP可作为细胞内的分子感受器，识别，结合到DNA断裂处，并被激活。激活的PARP可催化组蛋白HI、拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ、DNA聚合酶，RNA聚合酶、DNA连接酶、PARP自身等多种核内受体蛋白的聚ADP-核糖基化作用，传递损伤信息，引发损伤反应，最终决定细胞的命运，修复损伤或细胞凋亡。这些环节的完成需要ADP-核糖基和ATP的参与，热疗可以降低细胞内ADP和ATP的浓度，并可使PARP的活性降低50%以上，从而抑制癌细胞DNA的修复促进死亡。减少和逆转肿瘤细胞耐药性的发生

化疗后肿瘤细胞易产生多药耐药（MDR）常使化疗难以奏效而失败，研究证明MDR与P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药相关蛋白（MRP）高表达有关。加温合并化疗可以抑制P-gp、MRP的表达（使其变性失活），逆转肿瘤细胞的多药耐药性及诱导细胞凋亡。

有热增强效应的化疗药物主要有以下几种

药物的细胞毒性随温度升高呈线性增加：环磷酞胺，异环磷酞胺、塞替派、氮芥;丝裂霉素，顺铂，米托葱酮等。

药物的细胞毒性在一定温度条件下增强（域温度效应），如阿霉素、博莱霉素和放线菌素，这类药物在体外温度超过37度时细胞毒性不发生改变，直到温度达到41-43度时才具有热增强效应。

药物的细胞毒性在41-43度之间无变化，如长春新碱和长春花碱，热效应不明显。

热疗可抑制肿瘤血管形成和转移倾向

肿瘤内部血管的形成是肿瘤与转移瘤生长、发展的基本条件。早期的肿瘤细胞通过临近组织细胞间液来提供营养。当肿瘤或转移瘤的直径长到1-50px时，通过微环境渗透提供的营养物质已不能满足肿瘤组织快速生长的需要，肿瘤需要建立自身的血管系统，才能进一步增长并发生转移，热疗能降低肿瘤VEGF合成与分泌，破坏与减少肿瘤血管再生，血管内皮细胞不像肿瘤细胞那样易突变，因而很少产生耐药，且抑制肿瘤血管形成，阻止肿瘤增长还具有放大效应。

热疗有刺激提高免疫系统的功能

热疗后肿瘤细胞变性坏死的分解产物，可作为一种抗原，刺激机体免疫系统，产生抗肿瘤免疫反应。体温升高至40度以上时（42度以下）淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)的活性，NK细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞免疫效应增强，淋巴细胞增殖能力提高，诱导外周血单核细胞（PBMC）免疫球蛋白分泌增加，促进中性粒细胞的移行和趋化作用。

热疗对骨髓保护作用

在41.8度全身热疗作用下，外周血单核细胞分泌粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 。G-CSF、IL-2和IL－６，能直接刺激骨髓造血细胞的分化成熟等。因而热疗可以对化疗或放疗引起骨髓抑制具有保护作用。

常见的深部热疗

射频热疗：

射频热疗禁忌症有：1.颅内肿瘤及由各种原因引起的颅内高压患者。2.有较严重的心血管疾病者；呼吸功能减退者；肝、肾功能不全者。3.重度贫血或有明显出血倾向者。4.近期手术创口未完全愈合者。5.未被控制的高血压患者。

射频热疗作为继手术、放疗、化疗和生物治疗后的第五种治疗肿瘤方法，因其疗效可靠、稳定、副作用小，被称为“绿色疗法”。但肿瘤要进行综合治疗，不能仅靠某一种治疗手段，手术、放疗、热疗都是局部治疗，若能配合药物的全身治疗，如化疗、中医中药等疗效更好。

微波热疗：

微波热疗是以微波为产热源，通过特殊加热装置的传导并利用人体内的血液循环，使肿瘤内温度达到42.5℃以上，以达到既使肿瘤缩小或消除，又不损伤正常组织的一种新型的治疗方法。微波热疗配合放/化疗，可达到增效减毒的效果。该法安全可靠，病人无需任何创伤性准备工作，配合放化疗可治疗恶性肿瘤，以及一些良性疾病，如类风湿性关节炎、腰肌劳损、支气管哮喘等等。应用微波热放/化疗治疗胃癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、大肠癌、食管癌、乳腺癌、骨肿瘤及头颈部肿瘤等.

热疗治疗方法

每周2次，间隔48―72小时，9次为一疗程。化疗用药当天或次日早上进行热疗，放疗过程中按每周2次进行。