前列地尔在糖尿病慢性并发症中的应用

摘要：糖尿病是我国常见病之一，糖尿病的慢性血管并发症对患者的生命和生活质量都有着极大的威胁。微循环障碍是糖尿病慢性并发症的重要病理、生理基础，而前列地尔作为一种活性极强的生物活性物质，可以改善微循环，有效地缓解糖尿病慢性并发症的症状，延缓其病情发展。济南市中医医院内分泌专科魏静

关键词：前列地尔 糖尿病 慢性并发症

糖尿病是目前我国常见病之一，根据2008年的流行病学调查，其发病率已高达9.7%，并有15.5%的糖耐量异常人群。糖尿病对人体的危害，主要表现在其对血管内皮的损伤而导致的大血管、微血管损害，糖尿病的慢性血管并发症对患者的生命和生活质量威胁极大。所以，我们对于糖尿病的治疗，不仅仅限于降低血糖，还应预防和延缓大血管或微血管并发症的发生和发展，降低患者的致残率及病死率。前列地尔（前列腺素E1）是一种活性极强的生物活性物质，不仅有明显扩张血管作用，还具有抑制血小板聚集，降低血液粘稠度和红细胞聚集性，防止动脉粥样化脂质斑块形成和改善神经损害等作用。微循环障碍是糖尿病慢性并发症的重要病理、生理基础，所以前列地尔可以有效地缓解糖尿病慢性并发症的症状，延缓其病情发展。现就前列地尔在糖尿病慢性并发症中的应用分述如下。

1.大血管病变。

1.1.冠心病。我们认为，糖尿病和心血管疾病是同一病理生理过程在不同组织的表现，糖尿病是冠心病的等危症。刘秋丽等[1]对80例糖尿病合并冠心病的患者随机分为观察组和对照组各40例，在对所有患者都进行有效降糖、降压等综合治疗下，对观察组又应用前列地尔注射液200ug入0.9%氯化钠注射液250ml中静脉点滴，每天1次，共用10天。观察组患者在治疗后主要症状改善有效率为90%，心电图改善有效率为62.5%。张艳等[2]对86例2型糖尿病患者(其中合并冠心病患者53例,单纯糖尿病患者33例)进行血液流变学指标检测，2型糖尿病合并冠心病患者采用前列腺素E1治疗,观察其血液流变学的改变。结果显示与对照组相比,2型糖尿病患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、纤维蛋白原、红细胞聚集指数和血小板聚集率均明显升高(P＜0.05),红细胞变形指数明显降低(P＜0.05),其中糖尿病合并冠心病组变化更为显著(P＜0.05)。前列腺素E1可以明显降低糖尿病合并冠心病患者的血液黏度和血小板聚集率(P＜0.05)。杨怡、朱蕾[3]对75例2型糖尿病合并冠心病患者，随机分为40例观察组，35例对照组，2组都在常规降糖、降压治疗前提下，观察组给予前列地尔200ug入0.9%氯化钠注射液中静脉点滴，每天1次，共14天；对照组给予单硝酸异山梨酯20mg，每天2次，共14天。结果显示观察组总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及各项血液流变学指标均明显改善，除红细胞压积外，观察组各指标均明显好于对照组。由此可以看出，糖尿病合并冠心病患者存在明显的血脂和血液流变学异常，应用前列地尔可以显著降低患者血脂水平，改善血液流变学指标。

1.2.脑血管病变。糖尿病是缺血性脑卒中最危险的因素之一，其原因与糖尿病病人血粘度增加，红细胞沉降速度加快，纤维蛋白原增高和血小板粘附与聚集加强有关。糖尿病并发的脑卒中特点是中小梗死和多发性病灶较多。李贤厚等[4]对64例糖尿病性脑梗死的患者随机分为2组，2组患者均在发病3天内给药，治疗15天为1个疗程。治疗组第1-8天应用生理盐水加前列地尔脂微球载体制剂20mg静脉推注，第9-15天应用生理盐水加前列地尔脂微球载体制剂10mg静脉推注；对照组应用生理盐水加血塞通0.4静脉滴注，同时应用恢复神经功能的药物支持治疗。结果治疗组总有效率为93.7%，明显优于对照组（P0.05）。李红等[5]对48例2型糖尿病合并腔隙性脑梗死的患者随机分为常规组和前列地尔组，前列地尔组在常规治疗的基础上，每天加用前列地尔20ug静脉滴注，应用14天后，检测2组治疗前后血液流变学指标及空腹血糖、餐后2小时血糖、总胆固醇、甘油三酯等各项指标的变化。结果显示，前列地尔组的全血粘度、血浆比粘度、血浆纤维蛋白原浓度、血小板聚集率均显著低于常规治疗组，说明前列地尔对2型糖尿病合并腔隙性脑梗死患者的血液流变学有不同程度的改善。

1.3.周围大血管动脉粥样硬化。糖尿病性周围大血管动脉粥样硬化主要指在糖尿病基础上发生的下肢动脉粥样硬化，造成下肢远端组织缺血，特点是病变分布更广泛，更远端，影响的血管往往是多部位，多节段，并有微血管病变。王爱红等[6]对204例2型糖尿病合并有下肢动脉闭塞症的患者，随机分为2组，1组（103例）每天给予凯时（前列地尔注射液）10ug静脉点滴，1组（101例）每天给予前列地尔10ug静脉点滴，2组均给药20天，观察患者的下肢疼痛感，测定患者无痛行走距离，和能耐受疼痛的最大行走距离以及踝肱血压指数（ABI）。结果显示，前列地尔对患者的无痛行走距离有明显提高，明显的改善间歇性跛行症状，提高最大行走距离，患者疼痛积分显著下降，ABI值也均有增加。前列地尔可以扩张外周血管，降低外周动脉血管阻力，改善下肢动脉血流，能够特异性的作用于狭窄和有斑块的动脉。其主要机制为：1）通过兴奋腺苷酸环化酶使心肌细胞内的camp水平升高，活化蛋白激酶，使平滑肌松弛，从而扩张冠状动脉、外周动脉及静脉；2）使血小板颗粒膜蛋白磷酸化，细胞浆内钙离子浓度降低，抑制血小板聚集；3）通过抑制血小板合成txa2，降低其强力的促血小板聚集作用[7]。

2.微血管病变。糖尿病患者血浆糖化蛋白浓度增高，使血液处于高凝状态；另外，糖尿病时红细胞变形能力降低，内皮细胞损害致使前列环素（PGI2）合成减少等。这些原因可引起微血管闭塞，微血栓形成，对微血管病发生有重要作用。

2.1.糖尿病肾病。糖尿病肾病是糖尿病最常见和最严重的微血管并发症，也是糖尿病最重要的致死、致残原因之一，是导致终末肾衰的首要疾病。老年糖尿病患者多伴有高血压、动脉硬化，且多起病隐匿、病程长，故其肾脏病变不仅发病率高，而且病情严重，进展快。刘基凤[8]把66例早期糖尿病肾病患者，随机分为治疗组和对照组，在同样降糖降压等基础治疗上，治疗组加用前列地尔10ug静脉推注，每天1次，连用14天，结果显示治疗组24小时尿微量白蛋白定量较治疗前明显下降，比较差异有统计学意义。曹雪莹等[9]把42例糖尿病肾病患者随机分为2组，在降糖降压等常规治疗之外，治疗组给予前列地尔10ug加入0.9%氯化钠注射液100ml中静脉点滴，对照组给予口服双嘧达莫，均应用2周，观察患者用药前后24小时尿蛋白定量、血浆白蛋白（ALB）、胆固醇、血肌酐、血尿素氮、内生肌酐清除率及不良反应。结果显示前列地尔治疗糖尿病肾病患者，可快速降低蛋白尿，ALB明显上升，血肌酐、血尿素氮明显降低，内生肌酐清除率显著下降，并且副作用及不良反应少。张吹[10]对81例糖尿病肾病患者分为治疗组45例，对照组36例，2组又分别分为早期肾病组，临床期肾功能正常组，临床期肾功能不全组3个亚组。在所有患者都进行控制血糖、血压、血脂的基础上，治疗组又给予前列地尔10ug静脉推注，每天1次，共用14天，结果显示，和对照组相比，治疗组患者尿总蛋白和尿白蛋白明显降低。张建华等[11]对84例糖尿病肾病患者随机分成2组，2组患者都接受降糖、降压、调脂、抗凝等常规治疗，试验组加用前列腺素E1 200ug加入生理盐水250ml中静脉点滴，每天1次，10天为1个疗程，结果显示前列腺素E1治疗糖尿病肾病可有效地减少蛋白尿，改善肾功能。张慧娟等[12]将82例糖尿病肾病患者随机分为试验组42例和对照组40例，2组患者均给予低蛋白饮食，胰岛素皮下注射，并用ACEI或ARB类降压药，试验组应用前列腺素E1 10ug加入生理盐水100ml静脉滴注，每天1次，疗程2周，对照组应用血栓通450mg加入生理盐水250ml静脉滴注，每天1次，疗程2周。观察2组治疗前后血压、血常规、尿常规、空腹血糖、24h尿白蛋白定量、血肌酐、尿素氮、肝功能和血脂。结果显示，试验组和对照组治疗后尿蛋白均有所下降，试验组尿蛋白下降更为明显，表明前列腺素E1辅助治疗糖尿病肾病效果比常规治疗更优。牟亚汝[13]通过临床研究观察及动物实验观察，得出结论：1）前列腺素E1可显著降低糖尿病肾病患者的尿蛋白和尿白蛋白排泄量，而且对早期糖尿病肾病的疗效优于晚期。2）前列腺素E1逆转或减轻糖尿病肾病的作用可能与其降低血浆和肾皮质ET-1、AngⅡ水平以及减少肾小管细胞的凋亡有关。前列腺素E1的脂微球载体制剂对病变血管有特殊的亲和力，在病变组织高浓度聚集，可以提高前列腺素E1的疗效，发挥其靶向作用，直接作用于痉挛的肾小球动脉、平滑肌细胞和系膜细胞，增加肾血流量，降低肾血管阻力，调节肾小球入球及出球小动脉，减低了肾小球毛细血管压力，防止缺血，改善血流变，控制蛋白尿。

2.2.糖尿病性视网膜病变。在经济发达国家，糖尿病视网膜病变是一种主要致盲眼病，其发生发展，与糖尿病的发病年龄、病程长短、遗传因素和糖尿病控制情况密切相关，高血压、高血脂、高血液黏滞状态等也是其发生发展的相关因素。前列地尔已被证实对高血压、高血脂、高血黏滞状态等有明显疗效,对血管内皮功能有明显的保护作用。吴方来等[14]对109例糖尿病视网膜病变患者，随机分为治疗组52例，对照组57例，治疗组在对照组治疗基础上，加用前列地尔10ug静脉推注，每天1次，应用14天，观察治疗前后患者的视力、视野及眼底血管造影的变化情况。结果显示，治疗组视力明显上升，视野灰度值下降，眼底微动脉瘤及出血斑数量减少，从而得出结论：前列地尔注射液对早期糖尿病性视网膜病变有明显的治疗作用。

3.糖尿病性神经病变。糖尿病神经系统病变是糖尿病最常见、最复杂的并发症之一。中枢神经及周围神经均可累及。微血管病变是造成糖尿病运动神经病变的最重要因素，病理检查显示主要为血管的缺血性损害，如轴突退变、神经纤维减少、局灶性神经鞘膜坏死、增厚，伴神经瘤和新生血管形成或神经纤维肿胀等。神经周围滋养血管的管壁狭窄，基底膜增厚及透明变性，血管壁PAS阳性物质沉积，内皮细胞肿胀，血管内膜及平滑肌增生导致循环障碍，加上糖尿病血液高粘状态及血小板高聚集，引起神经内膜缺氧，导致轴突髓鞘变性。这给前列地尔治疗糖尿病周围神经病变提供了依据，前列地尔作为一种血管活性药物，具有很强的扩血管作用，能抑制血小板聚集，改善微循环灌注，并具有增氧功能，加强ATP生产。因此，前列地尔能有效地改善糖尿病人的神经缺血及缺氧情况。聂立红等[15]通过对1994年1月至2006年12月全国各地报道的前列地尔治疗糖尿病神经病变的对照研究进行Meta分析，发现：前列地尔能显著减轻糖尿病周围神经病变患者的临床症状，改善神经传导速度，其疗效显著优于目前常用药物（P0.001），且未见明显副作用，表明前列地尔治疗糖尿病周围神经病变安全、有效。刘丽辉等[16]将60例糖尿病周围神经病变患者随机分为前列地尔治疗组和对照组，2组患者均给予严格控制血糖治疗，治疗组用前列地尔10ug加入0.9%氯化钠注射液100ml中静脉点滴，每天1次；对照组用维生素B1 100mg、甲钴胺50ug肌注，每天1次，2组治疗时间均为4周。结果发现治疗组患者的症状、体征改善总有效率达80%，明显优于对照组；治疗组患者治疗前后正中神经、腓总神经的MNCV和SNCV比较均有显著差异（P0.05），治疗组与对照组治疗后比较亦有显著性差异（P0.05），并且患者对前列地尔耐受性好。对2组显效的患者电话随访1年后还发现，应用前列地尔治疗的患者远期疗效优于对照组患者。

4.糖尿病足。糖尿病足的发生与大、小、微血管的病变，以及神经病变都有关系。血管病变导致患者下肢远端营养不良，周围神经病变使患者痛觉丧失，对一些创伤不能及时发现，容易造成机械性损伤合并感染，而起主要作用的就是动脉闭塞和组织缺血。前列腺素E1抑制血小板聚集，降低血小板粘附率；抑制血管平滑肌细胞增生，降低血脂，抑制动脉粥样硬化的形成；使血管平滑肌舒张，达到舒张下肢动脉血管的作用。王卫东等[17]对85例糖尿病足患者在给予介入治疗后，又给予前列地尔40ug静脉点滴，每天1次，连续应用21天，结果患者有效率达到88.9%。陶璐等[18]对43例糖尿病足患者在饮食控制、应用胰岛素、有效抗生素及清创、局部处理等综合治疗下，治疗组又给予前列地尔10ug静脉推注，每天1次，连续应用3个月，停用其他抗凝、扩张血管、营养神经等药物，总有效率为90.9%。治疗后胫后神经传导速度及足背动脉血流速度均有提高。说明前列地尔不仅可以改善糖尿病足患者的末梢循环，同时对受损神经功能的恢复也有积极作用，能促进糖尿病足顽固性溃疡的愈合。

综上所述，前列地尔不仅有扩张血管、减轻心脏负荷的作用，同时有调节水钠平衡、利尿、强心、改善冠状循环、保护心肌、改善微循环、稳定溶酶体膜、清除非蛋白氮、保护肾脏功能、清除免疫复合物、抑制血小板聚集、改善高凝状态等作用[19]。曼新妥是前列地尔的脂微球载体制剂，使前列地尔分子脂化，减少了其在肺部的灭火，正常情况下对微循环调节起重要作用，在病理条件下，对病变血管有特殊的亲和力，在病变组织高浓度聚集，能更好的聚集在炎症病灶及血管处，提高前列地尔的疗效，发挥其靶向作用。所以，曼新妥（前列地尔）在2型糖尿病慢性并发症的治疗中应用广泛，具有广阔的治疗前景。

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