直肠癌的遗传倾向很明显，大约20%-30%的患者与遗传有关，目前主要分为两种情况，包括遗传易感性和遗传性大肠肿瘤，前者指大肠癌家族史，后者主要包括两种遗传性大肠肿瘤，即家族性腺瘤性息肉病和遗传性非腺瘤病性结直肠癌，有10%-15%的大肠癌发生于一级亲属中有患大肠癌的家族中。家族性腺瘤性息肉病占大肠癌患者的0.5%-1%，这是APC基因突变致使一系列基因变化的结果。而遗传性非腺瘤病性结直肠癌占大肠癌的5%-10%，主要是由于错配修复基因突变所致的恶性肿瘤。
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