风湿病患者中糖皮质激素性骨质疏松哪里值得关注

风湿性疾病可造成多系统多脏器功能损害，近年来，随着对原发病诊治水平的提高，患者的预后得到明显改善。但是，继发骨质疏松症，尤其是应用糖皮质激素引起的骨质疏松（GIOP）越来越成为影响患者生活质量的重要问题。如何正确认识GIOP，如何作到早期诊断及规范治疗，在临床上还未引起足够重视。本文旨在提高对GIOP的警惕，及早进行有效的防治，尽可能避免出现GIOP以及骨折等严重后果。

1、应高度重视风湿病患者中的GIOP问题

多年来人们已经对类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）及干燥综合征（SS）等常见风湿病的病因、发病机制和治疗等有了长足认识，但是这些患者骨质疏松的高发问题却一直未引起临床上的重视。糖皮质激素被广泛用于多种风湿病的治疗，而骨质疏松为其最严重的副作用之一。GIOP在药物导致的骨质疏松症中最为常见。2000年Mckenzie等进行的安慰剂对照研究证实了应用小剂量糖皮质激素（相当于泼尼松7.5mg/d）可导致骨密度（BMD）降低[1]。目前多数学者认为即使应用生理剂量的糖皮质激素也可引起骨量减少，不存在所谓的糖皮质激素安全剂量，剂量越大，骨量丢失越多。值得注意的是糖皮质激素对BMD的影响与剂量和时间相关，骨丢失在治疗第一年时最为明显（12％-20％），以后每年大约丢失3％左右，小梁骨受累较皮质骨更为显著[2]。有研究证实，绝经后女性接受糖皮质激素治疗后骨折的发生率明显增加。Angeli A等的一项研究结果提示，接受糖皮质激素治疗的绝经后女性有37％发生了无症状的椎体骨折[3]。因此，对于该部分患者不能仅重视有无疼痛等主诉，而应密切追踪观察BMD的变化。Kaji H等的研究更值得我们关注，即在相同BMD的情况下，GIOP较绝经后原发性骨质疏松患者骨折危险性更高[4]。另外一个值得我们探讨的问题是部分风湿病患者由于自身免疫功能异常，机体产生多种炎性因子，导致在发病初期或未用糖皮质激素前即出现BMD减低或骨质疏松 [5、6]。因此，在疾病治疗初期即应防治骨质疏松。对于已经存在骨质疏松的患者，在应用糖皮质激素时更应该加强防治措施，并密切关注患者骨量的变化。

2、及时评价骨质疏松发生的风险是正确防治GIOP的前提

2.1关注骨质疏松的高危人群：风湿病学近年来在发病机理、早期诊断及规范化治疗等方面均取得了许多突破性进展，使疾病的预后明显改善。但是，多年来人们始终把主要精力放在疾病本身的诊治上，而对GIOP等相关并发症的研究重视不够，这在相当程度上影响了患者的生活质量。风湿病学发展至今日，已要求广大风湿病医生对诸如GIOP等并发症的诊断和治疗引起足够的重视，及时选择敏感的方法对可能出现GIOP的高危人群进行检测，根据结果给予针对性治疗，最大限度预防骨质疏松及可能出现的骨折，改善患者生活质量。在风湿病患者中，除接受糖皮质激素治疗的药物因素外，其他易导致骨质疏松的因素还包括性别、年龄、既往有无骨折及创伤史等。因此，在临床诊治中，除需考虑患者应用糖皮质激素的剂量和时间外，还要综合评价上述其他骨质疏松的危险因素。

2.2 检测BMD的时机：目前人们对检测BMD的重要性尚重视不足，对检测BMD的时机以及用何仪器检测均无统一认识。国内外部分专家共识建议，为鉴别患者是否存在骨质疏松，在临床可检测血清碱性磷酸酶、骨钙素及血浆抗酒石酸酸性磷酸酶等多种骨代谢指标。但是，诊断骨质疏松的通用指标仍是发生脆性骨折和/或BMD降低（虽然BMD仅能反映70％的骨强度，但目前尚缺乏直接测定骨强度的手段）。检测BMD的方法包括双能X线吸收法、超声仪检测或定量计算机断层照相术等，其中双能X线吸收法是目前国际公认的BMD检测方法[7]。关于检测BMD的时机，我们应参考美国风湿病学会（ACR）骨质疏松指南，当患者拟应用糖皮质激素（相当于泼尼松≥5mg/日）超过3个月或拟长期使用糖皮质激素治疗时均需检测BMD，并需每6-12个月复查一次，其目的在于确定有无骨质疏松，提供监测使用糖皮质激素后骨密度改变的基线值[7]。

3、GIOP的治疗尚不规范

GIOP的治疗是风湿科医生经常面对的一个重要话题，在这方面以往还存在着一些认识上的误区。

3.1对治疗GIOP的时机认识不足：ACR关于GIOP防治的推荐意见认为，即使应用小剂量糖皮质激素亦可导致骨量减少或骨质疏松[7]。2007年欧洲抗风湿病联盟《糖皮质激素治疗风湿病的EULAR专家建议》指出，强的松剂量≥7.5mg/天且持续超过3个月者，应补充钙和维生素D，并给予包括改善生活习惯、适当的负重体育活动、戒烟及避免酗酒等措施。同时应根据患者是否存在GIOP的危险因素决定是否加用双膦酸盐[8]（图1）。GIOP的危险因素包括骨密度值降低、女性、高龄、绝经后以及低体重指数等，其中应用较大糖皮质激素剂量和骨密度减低的患者更易出现骨折。

3.2 过分强调补钙的重要性，而忽视了活性维生素D3的应用：早在1996年，Buckley等就已证实钙剂与维生素D联合使用可以防止接受小剂量糖皮质激素治疗的RA患者出现骨量减少，但单独使用钙剂并不能预防GIOP患者的骨丢失[9]。最近的一项荟粹分析进一步显示活性维生素D3可预防骨量减少及降低椎体骨折的发生率[10]，但治疗过程中需监测血钙及尿钙水平，并随时调整剂量。上述结论显示钙剂联合活性维生素D3治疗对于防治小剂量糖皮质激素引起的GIOP是有效的。但是，对于补充钙剂与GIOP的关系目前也存在一些误解，其中一种观点认为GIOP等同于钙缺乏，认为糖皮质激素仅通过使钙流失导致骨质疏松，而补充足够的钙剂即可预防骨质疏松；另一种观点是通过血钙判断患者是否存在骨质疏松。应该指出血钙正常不等于骨骼中的钙正常，部分GIOP患者即使发生严重的骨折，其血钙水平仍可正常。因此，不能根据血钙水平判断GIOP，应重视BMD的检测。另外，GIOP还受年龄、低体重、性激素低下、吸烟及过度饮酒、过度饮咖啡和碳酸饮料、体力活动缺乏、饮食中维生素D缺乏（光照少或摄入少）、合并影响骨代谢的疾病（如糖尿病、甲状腺及甲状旁腺疾病等）及应用影响骨代谢的其他药物（如免疫抑制剂等）等多种危险因素的影响。对于GIOP应从多方面综合治疗，应强调活性维生素D3和双膦酸盐等的合理应用，目的在于提高骨量、增强骨强度和预防骨折。

3.3 应充分认识抗骨吸收药物等治疗的必要性： 目前大量研究显示，双膦酸盐可以有效预防和治疗GIOP[11]，减少骨折的风险。如阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐及利塞膦酸盐等可增加股骨近端和脊柱BMD，阿仑膦酸盐及利塞膦酸盐能降低椎体骨折危险性，故上述药物可作为GIOP预防及治疗的一线用药，对于需长期应用糖皮质激素及BMD降低的患者应按指南规范使用。

关于降钙素治疗GIOP的作用目前存在争议，较多观点认为降钙素对于长期应用糖皮质激素的患者可增加脊柱BMD，但未增加髋关节骨量，亦未减少影像学诊断的椎体骨折发生的危险性[12]。Tascioglu F等2005年发表了一篇关于应用双膦酸盐及降钙素治疗的为期2年的对照研究，对象为服用小剂量糖皮质激素引起骨质疏松的绝经后女性RA患者，结果显示降钙素组腰椎BMD虽增加1.75％，但股骨颈BMD则降低3.76％；然而，双膦酸盐组腰椎和股骨颈BMD则分别增加了4.34％和2.52％。目前多数专家共识将降钙素多作为二线药物，用于对双膦酸盐有禁忌或出现明显骨痛的患者[13]。

其他目前用于治疗GIOP的方法包括性激素替代治疗(HRT )及甲状旁腺素 (PTH1-34 )等，但尚缺乏大规模的前瞻性对照研究来证实其肯定的增加骨密度和降低骨折风险的作用。最近，为降低双膦酸盐的胃肠道不良反应及减少用药次数，几种新型治疗原发性骨质疏松症的药物已在国外应用或已进入临床实验，包括静脉用ibandronate（一种能够抑制破骨细胞介导的骨吸收的含氮双膦酸盐）、Zoledronic acid（第三代双膦酸盐，可抑制焦磷酸合成酶的活性）及Denosumab（一种抗人IgG2单克隆抗体，可与RANKL高度亲和，抑制破骨细胞分化），上述药物也将为治疗GIOP提供更多的方法[14]。

总之，GIOP已成为风湿病领域倍受关注的话题，重视GIOP的诊治会使众多风湿病患者受益，而正确认识GIOP的特点及掌握规范化治疗原则是关键所在。