移植术后新发糖尿病

移植术后新发糖尿病是实体器官移植术后的常见并发症，对移植物存活和患者生存均存在不良影响。虽然年龄、体重、种族、家族史、丙肝感染等因素都对移植术后新发糖尿病的发生存在影响，但是包括糖皮质激素、钙调蛋白抑制剂和西罗莫司等在内免疫抑制药物才是最主要的致病原因。目前对于移植术后新发糖尿病的管理主要参照2型糖尿病的治疗指南进行。

1、定义

在二十世纪六十年代，Starzl医生首次将糖尿病报道为肾移植术后并发症。经过近半个世纪的研究，人们逐渐认识到在所有实体器官移植中，移植术后新发糖尿病都可以促进心血管疾病的发生，导致移植物衰竭和患者死亡。目前国际上采用“new-onset diatetes after transplantation（NODAT）”替代了“post-transplant diabetes mellitus（PTDM）”用于区别移植前存在的糖尿病。

2、流行情况

NODAT大多发生在移植术后早期，由于缺乏统一的诊断标准，统计NODAT的发病率存在一定困难。Montori等对19项研究进行荟萃分析显示，移植术后1年的发病率范围为2％到50％。

目前绝大多数NODAT的资料来自肾移植受者，肾移植术后1年发病率为13％到24％，肝移植术后1年发病率为2.5％到38％，心脏移植术后1年发病率为13％左右，肺移植术后1年发病率为6％左右。随着越来越多的高龄和肥胖患者成为移植受者，NODAT的发病率呈逐步升高趋势。

3、危险因素

NODAT属于2型糖尿病，也是胰岛素抵抗增加和胰岛素生成减少的结果。除了2型糖尿病的传统危险因素以外，NODAT主要受到移植类型以及免疫抑制药物的影响。可能的危险因素包括：种族，肥胖，年龄，糖尿病家族史，移植前糖耐量减低，常染色体显性遗传多囊肾，遗传因素，巨细胞病毒和丙肝病毒感染，免疫抑制药物，移植后体重增加等。

与普通人群相似，年龄增长会增加NODAT的发生。文献报道，大于45岁的患者NODAT的发病率显著高于小于45岁的患者。种族差异也会影响NODAT的发病率，非洲裔美国人和拉丁裔患者中NODAT的发生率显著高于白种人和亚洲人群。与2型糖尿病一样，肥胖患者容易发生NODAT。移植术后早期糖皮质激素的使用和食欲增加都会引起体重增加，这将加重胰岛素抵抗，促进糖尿病的发生。多项研究显示常染色体显性遗传多囊肾病患者易于发生NODAT，但是具体的发病机制尚不明确。遗传因素也参与了NODAT的发生，已有多个研究证实2型糖尿病的易感基因与NODAT的发病相关。在肾移植和肝移植患者中，巨细胞病毒感染和丙型肝炎患者NODAT发生率显著高于非感染患者，发病原因可能为病毒影响胰岛细胞功能所致。

大多数免疫抑制药物对于糖代谢具有显著影响，是引起NODAT的主要原因。糖耐量异常是众所周知的糖皮质激素的副作用之一。糖皮质激素在增加糖异生的同时诱导胰岛素抵抗，从而诱发糖尿病。其致病作用与用药剂量直接相关。近年来随着器官移植术后糖皮质激素用量的减少，NODAT的发病率已经有了显著降低。一些研究证实通过减少糖皮质激素用量可以改善糖耐量异常状态甚至治愈糖尿病，但是这些患者由于存在发生糖尿病的遗传素质，日后可能会出现糖尿病复发。最新的研究显示，使用和未使用糖皮质激素的患者NODAT的发生率无显著差异。因此，停止长期小剂量应用糖皮质激素是否能够改善糖代谢仍存在争议。今后的研究在减少糖皮质激素用量降低糖尿病发生的同时，应注意评估排斥反应的发生风险，以免因发生排斥反应而不得不给予大剂量糖皮质激素治疗。

钙调蛋白抑制剂的致糖尿病作用的直接证据来自动物实验。应用环孢素可以造成胰腺胰岛素含量和b细胞数量减少，还能在犬体内造成胰岛细胞毒性，影响体外培养的人胰岛细胞释放胰岛素。此外，环孢素还能诱导胰岛素抵抗的发生。在动物模型中，他克莫司可以减少胰腺b细胞胰岛素的分泌；在人体内，他克莫司也可以诱导胰岛素抵抗。与环孢素相比，他克莫司在肾移植、肝移植和心脏移植术后具有更强的致糖尿病作用。低镁血症是移植术后的常见问题，而且低镁血症的发生与钙调蛋白抑制剂的使用密切相关。研究发现，低镁血症会降低胰岛的敏感性，而增加镁摄入能够降低糖耐量减低的风险。因此钙调蛋白抑制剂的致糖尿病效应至少在一定程度上与低镁血症有关，增加镁的摄入有望成为NODAT的预防手段。

虽然关于西罗莫司的研究较少，但已有文献证实应用西罗莫司会增加NODAT的发生率。西罗莫司能够损害胰岛素对肝糖原合成的调控，通过甘油三酯的异位蓄积或是对b细胞的直接毒性作用造成胰岛素抵抗，诱发NODAT。

巴利昔单抗为IL-2受体的抗体，主要用于器官移植的诱导治疗。有研究发现，应用巴利昔单抗诱导治疗的肾移植受者NODAT的发生率显著升高，但是其发病机制尚不明确。

4、诊断

目前绝大多数专家建议参照美国糖尿病协会的糖尿病诊断标准诊断NODAT。具体诊断标准如下：

对于术前不存在糖尿病的患者，在器官移植术后出现糖尿病症状者，随机血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.0mmol/L或糖耐量试验2小时血糖≥11.1mmol/L，可以诊断NODAT；对于无糖尿病症状者，需改日重复检查。

空腹血糖介于6.1和6.9mmol/L定义为空腹血糖受损，餐后或口服糖耐量试验2小时血糖介于7.8和11.1mmol/L定义为糖耐量异常。空腹血糖受损和糖耐量异常都是进展为临床糖尿病的预示因素，也是出现大血管和微血管病变的危险因素。

近年来人们越来越倾向将糖化血红蛋白作为筛查糖尿病高危人群和诊断糖尿病的一种方法。糖化血红蛋白（HbA1c）较OGTT试验简便易行，结果稳定，不受进食时间及短期生活方式改变的影响。2010年ADA指南已将HbA1c≥6.5％作为糖尿病诊断标准之一。对于器官移植受者，也可以用HbA1c筛查和监测NODAT。但是，鉴于HbA1c检测在我国尚不普遍，中国人群中HbA1c诊断糖尿病的切点是否与国际上一致尚待研究证实，暂不建议应用。

密切随访对于早期诊断NODAT具有重要意义，在术后1个月内应每周随访一次，术后1年内每3个月随访一次，随后可以每年随访一次。随访内容以询问病史、体格检查和空腹血糖检测为主，必要时进行糖耐量检测和HbA1c测定。

5、治疗

对于NODAT的治疗包括移植前识别高危患者、移植后规律筛查、合理选择免疫治疗方案以及治疗糖尿病。治疗目标是预防高血糖引起的症状和糖尿病的血管并发症。自我监测血糖、饮食控制、合理使用降糖药和胰岛素是治疗NODAT的基本措施。

鉴于肥胖和服用免疫抑制药物是NODAT的主要致病因素，一旦诊断NODAT、糖耐量异常或空腹血糖受损，即应合理控制饮食、减轻体重和增加运动量，以便控制血糖。同时，应重新评估免疫抑制方案。可供选择的免疫抑制治疗方案如下：

降低他克莫司、环孢素A或糖皮质激素剂量

停用他克莫司、环孢素A或糖皮质激素

应用环孢素A、霉酚酸酯或硫唑嘌呤替代他克莫司

应用霉酚酸酯或硫唑嘌呤替代环孢素A

（1）口服降糖药物

推荐应用口服降糖药物作为NODAT的一线用药，但是在选择药物时，需要考虑降糖药物对免疫抑制药物、肾小球滤过率以及移植相关骨质疏松的影响。对于肾功能受损的移植患者，应慎重使用二甲双胍。虽然肾功能异常患者使用二甲双胍存在发生乳酸酸中毒的可能，但是应用二甲双胍治疗有益于防治糖尿病的大血管并发症，因此，对于能够规律随访的肌酐清除率大于45mL/min的患者，仍可以应用二甲双胍。

在肾功能受损的患者，使用磺脲类药物时，应首选格列吡嗪、格列美脲和格列齐特，次选格列苯脲和一代磺脲类药物。那格列奈和瑞格列奈等氯茴苯酸类药物可以用于肾衰和肝衰患者，并且不引起不良的药物相互作用。但是环孢素会升高瑞格列奈的药物浓度，增强降血糖作用，增加低血糖风险。阿卡波糖等a-葡萄糖苷酶抑制剂既能抑制碳水化合物吸收，又能降低餐后血糖，但是其降糖作用比较弱，低血糖风险和药物相互作用较轻。噻唑烷二酮类药物为过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂，能够促进外周组织摄取葡萄糖，抑制肝糖合成。目前尚未发现钙调蛋白抑制剂与罗格列酮或吡格列酮存在相互作用。但是这类药物容易引发水肿，因此不适于左室射血功能减低者。而且噻唑烷二酮类药物可引起骨密度降低，增加骨折风险。因此，移植患者应慎重使用此类药物。

艾塞那肽是胰高血糖素样肽1类似物，皮下注射给药，被美国食品药品监督管理局批准用于口服药物无法控制的2型糖尿病患者，但尚未在移植受者中进行研究。二肽基肽酶-4抑制剂也可用于治疗糖尿病，但是同样在移植受者尚无用药经验。

在移植术后患者，应积极控制高血压和血脂异常等心血管疾病的高危因素。但是，仅有少数随机对照研究在移植受者中观察了减低心血管疾病治疗策略的安全性和有效性，并且尚不明确内科医师是否会将普通人群的治疗指南用于移植受者。虽然在移植受者中，服用阿司匹林的获益大于风险的证据尚不充分，但是由于移植术后新发糖尿病患者心血管疾病风险增加，应给予阿司匹林进行心血管疾病的初级预防和二级预防。

（2）胰岛素

许多患者最终需要应用胰岛素治疗。即使每日早晨给予小剂量糖皮质激素，也会出现傍晚前后血糖升高。早晨给予中效胰岛素尤其适用于傍晚前后血糖升高的患者。如果单纯给予中效胰岛素无法控制餐后血糖，应加用短效胰岛素。如果空腹血糖升高，应于晚间给予中效胰岛素。

6、预后

在普通人群，糖尿病与心血管疾病的发病密切相关，是高血糖、血脂异常、高血压和胰岛素抵抗等多种因素损害血管的结果。在移植患者中，移植术后新发糖尿病作为一个严重并发症，尚未被普遍接受，评估移植物和患者生存情况的临床研究结果也还存在分歧。

NODAT严重影响肾移植患者的生存时间。研究显示肾移植术后未发生NODAT的患者10年生存率为75％，发生NODAT者的10年生存率为49％，胰岛素依赖的NODAT患者的10年生存率为39％。患者死亡的主要原因是心血管疾病，其次是感染和恶性肿瘤。但是由于从发生NODAT至出现心血管并发症存在一定的时间间隔，在术后8年内，NODAT并不增加患者的死亡率。NODAT对肾脏移植物也具有不良影响，显著增加移植物衰竭发生率。

在肝移植患者中，有关NODAT与患者生存率的相关研究较少，研究结果也还存在争议。Baid等的研究显示NODAT患者的总体死亡风险增加，John等的研究显示NODAT患者的心血管或神经疾病、感染性疾病以及急性排斥反应的发生率增加，但是5年死亡率没有差异。NODAT能够增加丙肝患者移植后纤维化的风险，如果供者年龄大于55岁会进一步增加纤维化的发生几率。

肺移植和心脏移植患者NODAT的资料更为罕见，有文献报道肺移植术后发生NODAT者5年死亡率增加27％，心脏移植受者发生NODAT后急性排斥反应的发生率增加，但对长期存活无明显影响。