慢性活动性EB病毒感染的诊断标准？

Epstein-Barr 病毒(EB病毒),属于疱疹病毒γ亚科,1964年由Epstein、Archong和Barr首次在建立的伯基特淋巴瘤细胞株中发现。该病毒通过唾液传播,在免疫功能正常的个体,原发感染EB病毒在口咽上皮细胞复制,最后潜伏在B淋巴细胞,可无症状或出现传染性单核细胞增多症(IM)。IM具有自限性,数周后症状减轻直至消失。

在先天免疫缺陷或后天免疫抑制时,儿童EB病毒感染可引起淋巴异常增殖性疾病(LPD)或淋巴组织细胞增生性噬血综合征(HLH)。个别情况下,在无明确免疫功能低下的个体,EB病毒感染后可出现慢性或复发性传染性单核细胞增多症症状,伴随EB病毒抗体异常改变,称为慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)。

CAEBV的发病机制

CAEBV发生在无明确免疫功能低下的个体,其确切病因不明。在CAEBV时抗病毒衣壳抗原(VCA)-IgG及EB病毒早期抗原(EA)-IgG抗体滴度均升高,而EB病毒核抗原(EBNA)-IgG滴度却较低或测不到,推测CAEBV的发病可能与EB病毒不能进入潜伏感染或由潜伏感染复又进入裂解感染有关。

新的研究表明,与表现为自限性的IM不同,EB病毒感染T、NK细胞并造成其克隆增殖是CAEBV发病关键,EB病毒感染T细胞后出现T细胞活化异常及细胞因子紊乱是CAEBV时细胞增殖的原因之一,也可伴发HLH。

CAEBV的诊断标准

目前美国国立健康研究所应用的CAEBV诊断标准是依照1988年Straus的严重、慢性EB病毒感染的标准修订的(表1)。

CAEBV已有50余年的研究历史,曾被称为慢性EB病毒感染(CEBV)及严重慢性活动性EB病毒感染。日本学者Okano等指出,CEBV是指临床表现与EB病毒感染相关疾病,针对EB病毒复制相关抗原的抗体滴度并未大幅度升高。而SCAEBV是指临床表现严重,尤其是并发血液系统异常的疾病,并且EB病毒相关抗体异常升高(表2)。

根据外周血中EB病毒感染细胞的主要类型,CAEBV可分为T细胞型和NK细胞型两种。T细胞型CAEBV主要表现为发热及出现高滴度EB病毒相关抗体,其病理机制主要是T细胞激活及细胞因子释放导致严重炎症反应及发热。NK细胞型CAEBV主要表现为蚊虫过敏及相应皮肤损害,骨髓或外周血中大颗粒样异常淋巴细胞增多及IgE滴度升高,且其染色体异常者较T细胞型多。

两型均可能发展为T/NK细胞的淋巴异常增殖性疾病甚至恶性淋巴瘤或NK细胞白血病。总体来说预后不好,尤其是出现严重并发症者,一半以上从首发症状出现后5年内因严重并发症死亡。主要死因为肝功能衰竭、心脏衰竭、各种类型的淋巴异常增殖性疾病、机会性感染及HLH。发病年龄在8岁以上者预后较好,临床合并血小板减少者预后更差。

CAEBV治疗进展

目前缺乏规范而有效的治疗CAEBV方案,治疗有效的病例多局限在个别临床报告,且多为暂时缓解,很少有彻底根治的病例。

应用阿糖腺苷等抗病毒治疗,可使病毒载量下降,但作用短暂,停药后病毒载量复升。严重病例尤其合并HLH者可应用包括足叶乙甙、激素、环孢霉素A在内的免疫化学治疗。

CAEBV治疗根本应为重建机体对EB病毒的有效免疫,彻底消除被EB病毒感染或克隆增殖的淋巴细胞。因此,输注自体或供体EB病毒特异性T细胞或造血干细胞移植应为有前景的治疗。但因CAEBV患者常有多器官损害,干细胞移植后发生并发症的风。